Nature重磅丨少量β细胞死亡不是坏事，反能阻止糖尿病发生？

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撰文：MSHK

1型糖尿病（T1DM）是一种自身免疫性疾病，免疫系统错误攻击胰岛β细胞，导致胰岛素绝对缺乏，引发持续性高血糖。近日《Nature》发表的研究却发现让β细胞“少量可控死亡”，能激活胰岛内的特殊巨噬细胞，从而抑制T细胞介导的自身免疫反应，为T1DM的免疫干预提供了新思路。

图1 来源文献截图

研究核心结果

本研究采用单细胞转录组、流式细胞术、共聚焦成像等多组学手段，首次在人和小鼠胰岛中鉴定出一类具有胞葬活性的巨噬细胞亚群（e-Mac）。在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型中，研究者通过低剂量链脲佐菌素（STZ1-low）诱导少量的β细胞凋亡，发现胰岛巨噬细胞迅速吞噬凋亡β细胞，并显著上调胞葬相关标志物（如Gal-3、CD9、MERTK）。这一过程未引起巨噬细胞总数变化，却显著提高了e-Mac亚群比例，并伴随促炎型巨噬细胞（Mac-2、Mac-3）减少。

更重要的是，这种由胞葬驱动的巨噬细胞重塑具有免疫调节功能。研究发现，e-Mac富集的巨噬细胞在体外可诱导自身反应性CD4+T细胞增殖，但T细胞却表现出“失能”样表型（anergic-like），其转录特征与公开数据库中失能T细胞高度一致，关键转录因子Zbtb32显著上调。体内实验亦证实，NOD小鼠发病前进行STZ1-low处理可显著增加胰岛内失能样CD4+T细胞比例，降低效应T细胞（TEM）数量，延缓NOD小鼠糖尿病发病，减少胰岛内免疫细胞浸润。

机制层面，研究通过NicheNet算法预测并验证，e-Mac通过分泌IGF-1作用于T细胞表面的IGF1R，诱导其无能状态。给予外源性IGF-1可模拟β细胞凋亡诱导的免疫调节效应，进一步支持IGF-1/IGF1R轴在巨噬-T细胞互作中的关键作用。

值得关注的是，该研究还在非糖尿病人类供体胰岛中发现与小鼠e-Mac高度同源的巨噬细胞亚群，其Gal-3、CD9等标志物表达显著，提示该机制在人类中可能同样存在，具备转化潜力。

临床启示与未来展望

本研究首次揭示，胰岛内有限的β细胞凋亡并非单纯的病理损伤，反而可能通过激活巨噬细胞胞葬通路，重塑免疫微环境，诱导T细胞无能，从而抑制自身免疫进程。这一发现为T1DM的免疫干预提供了新靶点：一方面，e-Mac可作为潜在的免疫调节细胞亚群，未来可通过体外诱导或体内扩增用于干预治疗；另一方面，IGF-1/IGF1R通路或可成为药物干预的新方向，尤其在疾病早期阶段，有望延缓甚至阻断T1D进展。

此外，研究也提示我们重新审视β细胞凋亡在T1DM中的双重角色——适度凋亡或可被机体利用为“自我耐受”的契机。未来需进一步探索e-Mac在人类T1D患者中的存在与功能，评估其在不同疾病阶段的动态变化，并验证IGF-1治疗的安全性与有效性。

总之，该研究不仅拓展了我们对胰岛免疫微环境的理解，也为T1DM的精准免疫治疗提供了理论基础和潜在策略。

参考文献：

[1]Zakharov P N, et al. Efferocytic remodelling of pancreatic islet macrophages by limited β-cell death. Nature. 2025 Oct 1. doi: 10.1038/s41586-025-09560-4.

责任编辑丨蕾蕾

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