浙江
近期，蛋白质设计领域 David Baker 团队持续输出重磅成果 。2025 年 7 月 17 日，华盛顿大学 David Baker 教授及团队博士后吴可嘉在Science期刊在线发表了题为
Design of intrinsically disordered region binding proteins的研究论文，开发了一种靶向 8 个氨基酸以上任意序列的固有无序蛋白片段，高成功率、高结合亲和力、高特异性、低计算资源 (GPU) 需求的通用计算方法，并展示其在蛋白组学，新生儿疾病及癌症早筛，细胞内定位成像，富集低丰富信 号及相分离调控蛋白等方面的应用潜力。
2025 年 7 月 30 日，华盛顿大学 David Baker 教授及团队博士后吴可嘉、刘彩璇在Nature上发表了题为
「Diffusing protein binders to intrinsically disordered proteins」的研究性文章。 该研究通过基于 RFdiffusion 的扩散模型方法，模拟蛋白质结合剂与内在无序蛋白的动态相互作用，实现了仅从序列出发、不依赖目标构象预设的高亲和力结合蛋白设计，为解析 IDPs 功能 及开发相关疾病疗法提供了通用策略。
2025 年 7 月 24 日，David Baker 课题组刘炳旭等人在Science期刊在线发表了题为
Design of high-specificity binders for peptide–MHC-I complexes的研究论文， 开发了一种以生成式人工智能为核心的全新蛋白设计流程，能在无需已知 TCR 或抗体序列的前提下，生成对目标 pMHC-I 具高度特异性的小型结合蛋白。
2025 年 9 月 25 日，David Baker 联合 Qian Cong（曾为 David Baker 实验室成员）等人在Science期刊在线发表了题为
Predicting protein-protein interactions in the human proteome的研究论文， 通过两项核心技术创新，攻克人类 PPI 预测的「信号弱+效率低」困境，鉴定出 17849 个高置信人类 PPI（预期精度 90%），其中 3631 个为实验未发现的新互作，还为这些 PPI 构建了 3D 结构模型，为疾病机制研究提供了全新「分子地图」。
从人类蛋白质组互作网络预测到 pMHC 特异性结合蛋白设计，从内在无序蛋白靶向工具开发到顶刊连发的跨越式突破，其团队始终以 AI 驱动的创新技术刷新结构生物学的研究边界。
如今，David Baker 团队再添新绩，2025 年 10 月 22 日，在Nature发表题为
Bottom-up design of Ca2+
channels from defined selectivity filter geometry的研究 （YuLai Liu 一作） ，提出自下而上的钙离子通道设计策略，破解了离子通道选择性过滤器精准构建的核心难题。
传统设计难以实现 Ca2+的精准筛选
天然离子通道是生物信号传导的关键阀门，而人工设计的离子通道在化学生物学工具开发、传感设备构建等领域具有广阔应用前景。
长期以来，离子通道设计面临瓶颈，现有方法无法在原子层面精准定位金属配位残基，导致设计的通道缺乏离子选择性。尤其对于 Ca2+ 通道，其裸离子半径与 Na⁺ 近乎一致，水合半径与 Mg2+ 相似，需通过选择性过滤器中羧基基团的精准空间排布实现特异性结合，这对设计方法的精度提出了极高要求。
自下而上的 RFdiffusion 设计策略
为攻克这一难题，研究团队以 Ca2+ 通道为研究对象，开发了基于 RFdiffusion 的自下而上设计方法，核心流程分为三步：
1. 构建筛选过滤器：以 Orai 通道的谷氨酸残基为模板，系统采样羧基侧链与中心 Ca2+ 的距离和配位几何结构，通过四重或六重对称生成多样化的筛选过滤器构型；
2. 生成通道骨架：利用 RFdiffusion 算法将筛选过滤器与孔道出口残基通过螺旋结构连接，构建同源寡聚体孔道衬里，并延伸形成多跨膜螺旋支撑的蛋白质骨架；
3. 序列优化：通过 ProteinMPNN 进行序列设计，固定筛选过滤器的谷氨酸/天冬氨酸残基，约束脂双层界面残基的疏水性，避免孔道内带电残基干扰离子渗透。
图源：Nature
高选择性、高稳定性的人工 Ca2+通道
设计的四聚体（CalC4 系列）和六聚体（CalC6 系列）通道蛋白能组装成均一的孔道结构，圆二色谱显示其具有典型的 α-螺旋结构，且在 95℃ 下仍保持稳定；精准的 Ca2+ 选择性：膜片钳实验证实，CalC4_24 和 CalC6_3 两款通道对 Ca2+ 的电导性显著高于 Na+ 及其他二价离子，离子选择性符合天然 Ca2+ 通道的特征（Ca2+>Sr2+>Mg2+），且能被 La3+ 特异性阻断；冷冻电镜解析显示，六聚体通道 CalC6_3 的实际结构与设计模型几乎一致，单体和复合物的骨架均方根偏差分别仅为 1.04 Å 和 1.26 Å；将 CalC6_3 的谷氨酸残基突变为亮氨酸后，其 Ca2+ 电导性降至阴性对照水平，证实筛选过滤器的羧基基团是离子选择性的关键。
图源：Nature
该研究的突破开辟了离子通道工程的全新路径。基础研究层面，为验证「筛选器几何结构决定离子选择性」的假说提供了直接实验工具，可系统探究孔道结构与电导特性的关联；应用层面，设计的 Ca2+ 通道因结构简单、模块化强且与天然蛋白无序列同源性，有望开发为新型生物正交工具，用于调控细胞内钙信号通路。此外，该自下而上的设计策略还可拓展至其他离子通道的定制化开发，为传感技术、疾病治疗等领域提供创新载体。
参考文献
Yulai Liu, Connor Weidle, Ljubica Mihaljević, et al. Bottom-up design of Ca2+ channels from defined selectivity filter geometry. Nature, 2025. doi:10.1038/s41586-025-09646-z
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