JCI | 孟卓贤/胡承/朱凌云揭示2型糖尿病胰岛β细胞功能损伤的表观遗传新机制

2 型糖尿病（ T2D ）是一种全球高发的慢性代谢性疾病，其核心病理特征是胰岛 β 细胞功能受损及由此引发的胰岛素分泌障碍，这一过程是 T2D 发生、进展及治疗缓解的关键决定因素。尽管临床上已应用包括二甲双胍、 GLP-1R/GIPR 激动剂在内的多种治疗手段，但患者对药物反应存在显著个体差异，总体疗效仍不理想。近年来，越来越多的研究表明， T2D 胰岛 β 细胞功能障碍与基因组染色质的选择性重编程密切相关，但其分子机制尚未被充分阐明。

近日，浙江大学医学院孟卓贤教授团队联合上海交通大学医学院附属第六人民医院胡承研究员团队、国防科技大学理学院朱凌云教授团队，在Journal of Clinical Investigation在线发表题为BAF60a-dependent chromatin remodeling preserves β-cell function and contributes to the therapeutic benefits of GLP-1R agonists的研究论文。研究揭示，染色质重塑因子BAF60a作为胰岛β细胞内关键的表观遗传调控因子，通过介导选择性染色质重塑调控与胰岛β细胞功能相关的基因网络表达，从而精细控制胰岛素分泌，并参与GLP-1R激动剂的药理效应。该发现不仅阐明了糖尿病表观遗传调控的新机制，也为糖尿病的精准治疗提供了重要理论依据和潜在新靶点。

研究团队利用 ATAC-seq 、 CUT&Tag 等多组学技术，系统描绘了肥胖与糖尿病模型小鼠中胰岛 β 细胞染色质开放状态的动态变化。结合转录组分析与功能筛选，研究发现 SWI/SNF 染色质重塑复合物成员 BAF60a 在糖尿病动物模型及人类患者胰岛 β 细胞中显著下调，其表达水平与 β 细胞对葡萄糖刺激的胰岛素分泌（ GSIS ）能力呈显著正相关。

为进一步阐明 BAF60a 的功能，研究团队构建了 β 细胞特异性的 BAF60a 敲除小鼠模型 。结果显示，该模型在正常及高脂饮食条件下均出现明显的葡萄糖耐量受损及 GSIS 功能下降。相反，通过腺相关病毒（ AAV ）介导的 β 细胞特异性 BAF60a 过表达 可恢复 db / db 糖尿病小鼠的胰岛功能与全身血糖稳态。转录组与代谢流分析进一步表明， BAF60a 调控多条涉及葡萄糖代谢、钙信号及胰岛素分泌的基因通路，维持 β 细胞的代谢与分泌功能。

机制研究发现， BAF60a 在胰岛 β 细胞中主要依赖转录因子 Nkx6.1 的引导，在胰岛素分泌相关基因的启动子和增强子区域招募 SWI/SNF 染色质重塑复合物，从而维持染色质开放状态及功能性转录程序。当 Nkx6.1 缺失时， BAF60a 对靶基因的结合及调控作用显著减弱。

在 2 型糖尿病病理环境中，胰岛 β 细胞常受到糖脂毒性与炎症信号的双重打击。研究发现， 棕榈酸（ palmitic acid ） 与 肿瘤坏死因子 α （ TNF-α ） 协同刺激可显著抑制 BAF60a 的表达。人群遗传学分析中，团队鉴定到一个主要见于东亚人群的罕见突变 BAF60a V278M ，其携带者表现出胰岛素分泌功能减退。利用 CRISPR/Cas9 技术构建的同源突变小鼠亦呈现葡萄糖耐量异常与 GSIS 缺陷。进一步研究揭示，该突变破坏了 BAF60a 与 Nkx6.1 之间的蛋白互作，导致下游靶基因的转录激活受损，从而引发 β 细胞功能障碍。

值得关注的是，研究还发现 BAF60a 缺失不仅损害内源性胰岛素分泌，还显著削弱了 GLP-1R 激动剂 Semaglutide 的促胰岛素分泌效应。机制上， BAF60a 通过调控 Glp1r 与 Gipr 的转录活性，影响 β 细胞对肠促胰素信号的敏感性。这一发现首次从表观遗传层面揭示了个体对 GLP-1 类药物疗效差异的潜在分子机制。

综上，研究系统阐明了 BAF60a 如何在 β 细胞中与 Nkx6.1 协同介导染色质重塑，维持胰岛 β 细胞功能与药物响应能力。该发现为深入理解 2 型糖尿病的表观遗传调控机制提供了新视角，也为未来开发靶向 BAF60a 的胰岛基因治疗策略奠定了理论基础。

本研究主要发现示意图

本研究由浙江大学医学院、上海交通大学医学院附属第六人民医院及国防科技大学等单位合作完成。浙江大学医学院 孟卓贤教授 、上海交通大学医学院附属第六人民医院 胡承研究员 、国防科技大学理学院 朱凌云教授 为共同通讯作者。浙江大学医学院联合培养研究生 邱鑫源 （已毕业，现任国防科技大学理学院副研究员）、博士后 王若然 （已出站 ，现 为 副研究员 ） 、博士生 吴清倩 （已毕业，现任杭州市第一人民医院助理研究员）、 浙江大学医学院附属第二医院 副研究员 傅红兴 、助理研究员 祝帅帅 为共同第一作者。 本研究得到了浙江大学医学院附属第二医院严盛主任、郑敏教授、丁伟主任，中科院大连化物所朴海龙研究员，浙江大学医学院郭国骥教授团队，云南大学梁斌研究员团队的大力支持和帮助。

原文链接：www.jci.org/articles/view/177980

制版人：十一

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