肿瘤微环境的组成特征与靶向治疗策略

肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）是肿瘤细胞赖以生存的复杂内环境，其组分构成与功能状态直接调控肿瘤的增殖、代谢、侵袭及转移过程，同时深刻影响抗癌药物的疗效与肿瘤耐药性的产生。近年来，针对 TME 组分的靶向治疗已成为肿瘤治疗领域的核心方向之一，本文将系统阐述 TME 的组成特征，并基于不同组分的功能机制，梳理当前主流的靶向治疗策略。

一、肿瘤微环境的核心组分构成

TME 是由细胞组分、细胞外基质及可溶性分子共同构成的动态网络，各组分间通过复杂的信号通路相互作用，形成支持肿瘤发展的 “免疫抑制性微环境”，具体包括以下四类核心组分：

免疫细胞群体

涵盖适应性免疫细胞与固有免疫细胞，是 TME 中调控免疫应答的关键力量。主要包括：T 淋巴细胞（尤其是细胞毒性 T 细胞）、B 淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）、树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）、自然杀伤细胞（Natural Killer Cells, NKs）、中性粒细胞及髓系来源抑制性细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs）。其中，TAMs 与 MDSCs 是介导免疫抑制的核心细胞，可通过分泌细胞因子抑制 T 细胞活化，帮助肿瘤逃避免疫监视。

基质细胞群体
为肿瘤生长提供结构支撑与营养供给，主要包括癌症相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs）、周细胞及间充质基质细胞。CAFs 可通过分泌胶原纤维重塑细胞外基质，并释放生长因子（如 EGF、FGF）促进肿瘤细胞增殖，同时通过表达 PD-L1 参与免疫抑制。

细胞外基质与可溶性分子
细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）由胶原、糖蛋白、弹性蛋白及蛋白多糖构成，其过度沉积会增加组织硬度，促进肿瘤侵袭；可溶性分子包括生长因子（VEGF、TGF-β）、细胞因子（IL-10、TGF-β）、趋化因子（CCL2、CXCL8）及细胞外小泡（Extracellular Vesicles, EVs），可通过旁分泌作用调控细胞增殖、免疫细胞招募及血管生成。

血管与淋巴网络
肿瘤细胞的快速增殖依赖新生血管提供氧气与营养，同时通过淋巴血管实现远处转移。TME 中的血管内皮细胞存在结构异常，通透性增加，不仅影响药物递送效率，还可通过分泌 VEGF 维持免疫抑制状态。

二、肿瘤微环境的靶向治疗策略

针对 TME 不同组分的功能机制，当前靶向治疗策略可分为 “免疫细胞调控”“基质与血管靶向” 两大方向，通过逆转免疫抑制、破坏营养供给，实现对肿瘤生长的精准抑制。

（一）免疫细胞靶向治疗策略

免疫细胞是 TME 中抗肿瘤免疫的核心执行者，靶向调控免疫细胞功能、激活抗肿瘤免疫应答，是当前免疫治疗的主流方向，具体包括以下四类细胞靶向策略：

1. T 淋巴细胞靶向治疗

T 细胞（尤其是细胞毒性 T 细胞）是清除肿瘤细胞的核心效应细胞，肿瘤通过激活 “免疫检查点” 通路抑制 T 细胞功能，因此靶向免疫检查点或改造 T 细胞，是增强其抗肿瘤活性的关键手段。

免疫检查点抑制剂

PD-1/PD-L1 抑制剂：PD-1 受体表达于活化 T 细胞表面，肿瘤细胞通过高表达 PD-L1 与 PD-1 结合，传递 “免疫抑制信号”，抑制 T 细胞活化。PD-1/PD-L1 抑制剂可阻断二者结合，解除 T 细胞的 “功能封印”，恢复其肿瘤杀伤能力，目前已获批用于黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种实体瘤治疗。

CTLA-4 抑制剂：CTLA-4 表达于 T 细胞表面，通过竞争性结合 B7 分子抑制 T 细胞活化。以 Ipilimumab 为代表的 CTLA-4 抑制剂，可通过阻断 CTLA-4/B7 相互作用，增强 T 细胞的增殖与活化，在黑色素瘤治疗中可显著延长患者生存期。

新兴靶点抑制剂：针对 LAG3、TIM3、TIGIT 等免疫检查点的抑制剂已进入临床试验阶段，此类靶点在 T 细胞耗竭过程中高表达，其抑制剂可与 PD-1/PD-L1 抑制剂协同作用，进一步增强 T 细胞功能。

T 细胞改造技术

通过基因编辑技术强化 T 细胞的肿瘤识别与杀伤能力，包括嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法与 T 细胞受体（TCR）编辑技术，目前在血液系统肿瘤中已取得显著疗效，实体瘤领域的相关研究正在推进。

2. 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）靶向治疗

TAMs 在 TME 中以 “M2 型”（免疫抑制型）为主，可通过分泌 IL-10、TGF-β 抑制免疫应答，同时促进血管生成与肿瘤转移，其数量与患者预后呈负相关。当前靶向策略主要包括清除 TAMs、重塑 TAMs 功能两类：

清除 TAMs 或阻断其招募

CSF1R 抑制剂：CSF1R 是调控单核细胞分化为巨噬细胞的关键受体，其抑制剂可通过阻断 CSF1/CSF1R 信号通路，减少 TAMs 的存活与增殖，同时促进 M2 型 TAMs 向 M1 型（促炎型）转化。

CCL2/CCR2 抑制剂：CCL2 是招募单核细胞向 TME 迁移的关键趋化因子，其受体为 CCR2。CCL2/CCR2 抑制剂可阻断单核细胞的招募过程，减少 TAMs 的来源。

重塑 TAMs 功能

CD47/SIRPα 拮抗剂：CD47 表达于肿瘤细胞表面，通过与 TAMs 表面的 SIRPα 结合传递 “不要吃我” 信号，抑制 TAMs 的吞噬功能。拮抗剂可阻断二者结合，增强 TAMs 对肿瘤细胞的吞噬能力。

共刺激分子激活：TAMs 表面的 CD40 分子可通过结合 CD40L 激活 T 细胞，CD40 激动剂可增强 TAMs 的抗原呈递能力，同时促进 M1 型 TAMs 极化，增强抗肿瘤免疫。

关键信号通路抑制剂：PI3Kγ 与 TREM2 是调控 TAMs 免疫抑制功能的关键分子，其抑制剂可通过阻断相关信号通路，抑制 TAMs 的免疫抑制活性，恢复抗肿瘤免疫。

3. 树突状细胞（DCs）靶向治疗

DCs 是 “抗原呈递细胞” 的核心，可通过摄取肿瘤抗原并呈递给 T 细胞，启动抗肿瘤免疫应答。肿瘤通过抑制 DCs 的成熟与功能，削弱免疫应答，因此靶向 DCs 的策略主要聚焦于增强其数量与功能：

DCs 扩增与活化

FLT3L 应用：FLT3L 是 DCs 分化与存活的关键细胞因子，外源性 FLT3L 可诱导体内 DCs 的扩增，增加肿瘤内 DCs 数量，增强抗原呈递能力。

GM-CSF 调控：GM-CSF 可促进 DCs 的增殖、成熟与活化，在临床中常与肿瘤抗原联合使用，增强 DCs 的抗原呈递效率。

DCs 疫苗技术

通过体外负载肿瘤抗原的 DCs 疫苗，可精准激活体内 T 细胞的抗肿瘤应答，目前在黑色素瘤、前列腺癌等领域的临床试验中已显示出良好的安全性与免疫原性。

4. 其他免疫细胞靶向治疗

针对 NK 细胞、MDSCs 等免疫细胞的靶向策略也在研究中，例如 NK 细胞激活剂可增强其肿瘤杀伤能力，MDSCs 清除剂可减少免疫抑制细胞的数量，进一步优化 TME 的免疫状态。

（二）基质细胞与血管系统靶向治疗策略

基质细胞与血管系统是肿瘤生长的 “结构与营养支撑”，靶向此类组分可破坏肿瘤的生存环境，同时改善药物递送效率。

1. 血管系统靶向治疗

肿瘤新生血管是其获取营养与氧气的关键，抗血管生成治疗可通过抑制血管生成、改善血管结构，实现对肿瘤生长的抑制：

VEGF/VEGFR 抑制剂

以贝伐珠单抗为代表的 VEGF 单克隆抗体，可通过结合 VEGF 阻断其与 VEGFR 的结合，抑制血管内皮细胞的增殖与迁移，减少新生血管形成；舒尼替尼、阿帕替尼等小分子 VEGFR 抑制剂，可通过抑制 VEGFR 的酪氨酸激酶活性，阻断血管生成信号通路。

其他血管靶点抑制剂

针对 Ang2、Tie2 等血管生成相关靶点的抑制剂已进入临床试验阶段，可与 VEGF 抑制剂协同作用，进一步改善血管正常化，增强药物递送效率。

2. 细胞外基质（ECM）靶向治疗

肿瘤 ECM 的过度沉积会增加组织硬度，促进肿瘤侵袭，同时阻碍药物渗透，靶向 ECM 的策略主要包括降解 ECM 与抑制其合成：

ECM 降解剂

透明质酸酶可降解 ECM 中的透明质酸，减少组织间隙压力，改善药物渗透；胶原酶可降解胶原纤维，破坏 ECM 的结构支撑，抑制肿瘤侵袭。

ECM 合成抑制剂

LOX 酶是调控胶原交联的关键酶，其抑制剂可通过抑制 LOX 活性，减少 ECM 的过度沉积，降低组织硬度，抑制肿瘤转移。

3. 癌症相关成纤维细胞（CAFs）靶向治疗

CAFs 通过分泌生长因子、重塑 ECM 支持肿瘤生长，当前靶向策略主要包括抑制 CAFs 的活化与功能：

CAFs 活化抑制剂

TGF-β 抑制剂可阻断 TGF-β 介导的 CAFs 活化信号，减少 CAFs 的增殖与功能； Hedgehog 信号通路抑制剂可抑制 CAFs 的活化，减少 ECM 合成。

CAFs 功能阻断剂

针对 CAFs 分泌的 FGF、EGF 等生长因子的抑制剂，可阻断其对肿瘤细胞的增殖支持，同时减少免疫抑制分子的表达。

三、肿瘤微环境靶向治疗的挑战与展望

TME 的复杂性与动态性是靶向治疗的核心挑战：单一靶点治疗易导致肿瘤通过重塑 TME 产生耐药性，例如抗血管生成治疗可能诱导 TAMs 向 M2 型极化，增强免疫抑制；同时，不同肿瘤类型的 TME 组成存在异质性，需结合肿瘤分型制定个体化治疗方案。

未来，TME 靶向治疗的发展方向将聚焦于 “联合治疗策略”：例如免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物联合，可通过改善血管正常化增强 T 细胞浸润；TAMs 靶向药物与 DCs 疫苗联合，可协同激活抗肿瘤免疫。此外，基于 TME 组分的精准分型技术（如单细胞测序、空间转录组），将为个体化联合治疗提供更精准的指导，推动 TME 靶向治疗从 “广谱干预” 向 “精准调控” 迈进。

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