《自然》：有望完全清除肿瘤！这种饮食模式与药物联用，让致命癌症“改邪归正”

来源：学术经纬

神经母细胞瘤是儿童最常见、侵袭性最强的实体肿瘤之一，堪称“儿童肿瘤之王”。这种起源于未分化神经原始细胞的恶性肿瘤恶性程度高、进展迅速，尤其与MYCN基因扩增相关的高危型患儿，即使接受高强度治疗，长期生存率仍不理想，亟需更有效且安全性良好的治疗策略。

近日，来自费城儿童医院及苏黎世大学的联合研究团队在《自然》杂志发表一项突破性研究。研究人员发现，在使用已获批药物二氟甲基鸟氨酸（DFMO）的同时摄入无精氨酸、无脯氨酸的特殊饮食，能大幅耗竭肿瘤生长必需的多胺。这种药+膳联合方案不仅能强力抑制高危神经母细胞瘤的生长，更能重编程癌细胞，诱导其“改邪归正”变为成熟细胞。这种疗法在临床前模型中显著减缓了肿瘤生长甚至实现了肿瘤完全清除。

神经母细胞瘤的生长如同所有癌症一样，依赖特定的代谢物。这类肿瘤尤其依赖多胺生物合成，而多胺是癌细胞快速增殖与肿瘤进展所必需的化学物质。此外，MYCN原癌基因的扩增，会直接上调多胺合成限速酶——鸟氨酸脱羧酶（ODC）的表达，促使多胺被大量合成。

在本研究中，研究团队聚焦于已获美国FDA批准用于高危神经母细胞瘤的ODC抑制剂二氟甲基鸟氨酸（DFMO）。为了增强其疗效，研究人员开发了一种联合疗法：在施用DFMO的同时，辅以特殊膳食方案（无精氨酸、无脯氨酸）。

该方案旨在削减ODC的底物鸟氨酸，其原理在于，人类幼儿期的大部分鸟氨酸源自鸟氨酸氨基转移酶（OAT）介导的脯氨酸转化；此外，在大脑中，鸟氨酸可经由精氨酸酶催化精氨酸降解而产生。因此，这种“药物+膳食”的双重干预策略，旨在从上游氨基酸底物层面强化对多胺合成的抑制。

研究结果证实，该联合疗法能显著降低肿瘤内的多胺水平，可降至常规值的约10%。在模拟MYCN驱动型神经母细胞瘤的基因工程小鼠模型中，这种深度的多胺耗竭显著延缓了肿瘤生长，并在多数案例中完全清除了肿瘤，同时显著延长了模型鼠的生存期。

研究还指出，该疗法最核心的机制并非直接的细胞毒杀作用，而是对肿瘤细胞的重编程。这意味着，通过膳食与药物的联合干预，研究人员成功诱导了癌细胞内部的蛋白翻译重编程，从而中断了致癌蛋白的翻译，并激活了在神经母细胞瘤中被阻断的自然分化程序，驱动癌细胞向成熟的神经细胞转变。这一机制表明，特定细胞程序的基因进化出了标志性的密码子使用偏好，使其能够响应代谢压力实现蛋白翻译重编程，而该过程可作为靶点激活癌症细胞的分化程序。

为了将这一创新方案推向临床，并且解决对儿童实施长期严格膳食限制的难题，研究团队正积极寻求替代方案。据苏黎世大学的Raphael Morscher博士表示，他们计划采用酶制剂来替代膳食限制，以期在未来为患病儿童提供更温和、更可行的治疗选择。鉴于该疗法靶向的是MYC信号通路驱动的核心代谢途径，这一策略不仅为神经母细胞瘤提供了潜在的新疗法，也对其他多种MYC驱动型癌症具有广阔的治疗潜力。

参考资料：

[1] Cherkaoui, S., Turn, C.S., Yuan, Y. et al. Reprogramming neuroblastoma by diet-enhanced polyamine depletion. Nature 646, 707–715 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09564-0

[2] Targeted diet enhances effects of new childhood cancer therapy. Retrieved October 21, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1102528

[3] Children’s Hospital of Philadelphia Researchers Find Combination of Diet and Medication Reprograms Fatal Childhood Tumors. Retrieved October 21, 2025 from https://www.chop.edu/news/childrens-hospital-philadelphia-researchers-find-combination-diet-and-medication-reprograms