段建春教授：新一代ROS1-TKI他雷替尼引领ROS1+NSCLC治疗升级

*仅供医学专业人士阅读参考

MAIC研究证实，他雷替尼疗效优于一代ROS1-TKI，生存获益全面提升。

在 ROS1融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，新一代ROS1-TKI他雷替尼的药物结构经过精准优化，展现出区别于第一代TKI的显著特征：不仅对ROS1野生型具有更高亲和力，更能强力抑制G2032R耐药突变，并能有效穿透血脑屏障。近期2025年世界肺癌大会（WCLC）公布的TRUST-I与TRUST-II系列研究数据，进一步验证了其卓越的临床获益；而通过匹配调整间接比较（MAIC）等高级统计学方法进行的跨研究分析，则进一步为他雷替尼相较于一代ROS1-TKI的优势提供了关键循证依据，有望重塑ROS1阳性NSCLC的治疗格局。基于此，医学界肿瘤频道特邀中国医学科学院肿瘤医院段建春教授，围绕他雷替尼在 ROS1阳性晚期NSCLC中的临床价值和应用前景，及其在MAIC分析中所展现的优势进行深入解读，以期为临床实践提供权威参考。

突破瓶颈：他雷替尼为ROS1阳性晚期NSCLC提供全面治疗新选择

自2017年克唑替尼获得NMPA批准以来，第一代ROS1-TKI虽已成为标准治疗，但其疗效存在明显瓶颈。临床数据显示，第一代TKI中位无进展生存期（mPFS）为15.7-19.3个月[1，2]，且其对常见耐药突变（如G2032R）的控制能力有限，颅内疗效亦有待提升。临床实践亟需新一代治疗选择以突破当前困局。

值得注意的是，他雷替尼在多项临床研究中展现出卓越的疗效与安全性。他雷替尼的临床数据主要来源于TRUST-I（NCT04395677）与TRUST-II（NCT04919811）研究，汇总分析共纳入他雷替尼治疗273例ROS1阳性NSCLC患者的综合数据[3]。汇总分析显示，他雷替尼在TKI初治患者中确认客观缓解率（cORR）高达88.8%，mPFS显著延长至45.6个月，颅内缓解率表现优异（初治患者达76.5%）。对于经治患者，cORR仍达到55.8%，并对G2032R耐药突变及脑转移灶均显示出显著活性。总体安全性良好，神经系统不良事件发生率低。该研究确立了他雷替尼作为ROS1阳性NSCLC潜在一线及后线治疗的优势地位。

基于TRUST系列研究的卓越数据，他雷替尼已获美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南等国内外权威指南列为优先推荐选择[4，5]，标志着ROS1阳性NSCLC治疗进入"优效优选"的时代。

不仅如此，随着新一代ROS1-TKI他雷替尼在关键临床研究中的卓越表现，在缺乏头对头随机对照试验的情况下，MAIC这一高级统计学方法为他雷替尼与一代TKI的疗效差异提供了高级别循证依据，并为当下临床实践背景下优选ROS1靶向治疗方案提供了重要支持。

MAIC分析夯实优选地位：他雷替尼在疗效与安全性方面全面超越一代TKI

表1 他雷替尼与第一代ROS1-TKI的MAIC比较结果（TKI初治患者）

*非头对头研究之间数据无法进行直接对比

本文分析涉及的两项MAIC研究，分别于2025年国际药物经济学与结局研究学会（ISPOR）和欧洲肺癌大会（ELCC）上公布。两项研究均采用相似的匹配策略，将他雷替尼的个体患者数据（来自TRUST-I和TRUST-II研究）与第一代ROS1-TKI（包括恩曲替尼与克唑替尼）的汇总数据进行间接比较[6，7]。匹配变量涵盖性别、ECOG评分、吸烟史、组织学类型、基线中枢神经系统转移状态及既往治疗线数等关键预后因素。经迭代加权后，各组基线特征达到平衡，确保了比较的科学性。主要评估终点包括ORR、PFS和总生存期（OS），次要终点包括缓解持续时间（DOR）及安全性指标。

疗效对比：他雷替尼在ORR、PFS、OS方面展现全面优势

在ORR方面，两项MAIC研究结果一致显示他雷替尼优于第一代ROS1-TKI。其中，ISPOR大会上公布的分析显示，他雷替尼的校正后ORR为87.6%，高于恩曲替尼的67.1%（绝对差异20.5%）。ELCC大会上公布的分析进一步证实，他雷替尼组的校正后ORR为90.1%，高于克唑替尼的71.7%（绝对差异18.4%）。表明他雷替尼治疗的患者肿瘤缓解比例更高，为后续长期疾病控制奠定基础。

图1 他雷替尼与第一代ROS1-TKI的ORR比较

在生存结局方面，他雷替尼同样显示出优势，对比克唑替尼，降低52%疾病进展或死亡风险；对比恩曲替尼，降低58%疾病进展或死亡风险（具体结果见表1）。这一生存优势在调整后的Kaplan-Meier曲线上得到直观体现，他雷替尼组的生存曲线始终位于第一代ROS1-TKI组上方，且随时间推移差距逐渐扩大。此外，他雷替尼的DOR优于第一代TKI，ISPOR分析中，DOR HR为0.35（95%CI：0.21-0.60），提示他雷替尼能够提供更持久的治疗反应。

图2 他雷替尼与第一代ROS1-TKI的生存分析结果比较

安全性特征：他雷替尼展现出良好获益-风险比

安全性分析显示，他雷替尼展现出区别于第一代ROS1-TKI的独特安全性特征。在治疗相关不良事件导致的永久停药率方面，他雷替尼组为2.6%，低于第一代ROS1-TKI。在剂量调整相关指标上，他雷替尼组因不良事件导致治疗中断和减量的发生率也相对较低[6，7]。

特别值得关注的是，他雷替尼在神经系统相关不良事件方面表现优异，头晕等神经系统症状发生率较低，且绝大多数为1-2级。与第一代ROS1-TKI相比，他雷替尼避免了MET抑制相关的典型不良事件，如视觉障碍和外周性水肿，展现出更好的耐受性特征。

胃肠道不良事件如腹泻、呕吐是他雷替尼的常见不良反应，但大多数为1-2级，可通过对症处理有效管理。肝功能异常虽在他雷替尼不良反应中也较为常见，但导致治疗终止的比例极低，表明这类不良事件可通过监测和剂量调整进行管理。

从机制到临床：他雷替尼高选择性设计奠定疗效与安全性双重优势

他雷替尼的显著疗效源于其独特的分子结构设计。与第一代ROS1-TKI相比，他雷替尼对ROS1激酶具有更高的选择性亲和力。生化实验显示，他雷替尼对ROS1野生型肿瘤细胞的半数抑制浓度（IC50）较克唑替尼和恩曲替尼低至10倍，而对G2032R耐药突变肿瘤细胞的抑制活性更是提升400倍之多[8]。

这种高效抑制的分子基础在于他雷替尼能够更紧密地结合ROS1激酶域的ATP结合口袋，并通过特定的分子相互作用稳定其在活性构象中的结合。尤其重要的是，他雷替尼对G2032R突变体的有效抑制能力，能直接转化为临床中对耐药患者的显著疗效，这在TRUST系列研究中已得到验证[9]。

此外，他雷替尼对ROS1野生型（即仅ROS1融合，无其他点突变）和 ROS1 G2032R耐药突变具有高选择性，为TrkB的7-20倍，且选择性远高于其它ROS1-TKI，这一特性与其良好的神经系统安全性特征直接相关[10]。由于TrkB抑制与头晕、共济失调等神经系统不良事件密切相关，他雷替尼的高选择性使其在保持强效抗肿瘤活性的同时，最大程度避免了剂量限制性毒性。

从药物开发角度看，他雷替尼的成功为靶向药物研发提供了重要借鉴。其基于结构生物学的理性设计、针对耐药突变的精准优化以及良好的CNS渗透特性，代表了下一代靶向药物的发展方向。未来，随着对他雷替尼耐药机制的深入研究，第三代ROS1抑制剂的开发也将迎来新的机遇。

总结与展望

综合现有证据，他雷替尼凭借其高选择性抑制ROS1及ROS1 G2032R耐药突变的机制优势，在TRUST系列研究中展现出显著且持久的抗肿瘤活性，尤其在颅内病灶控制和克服耐药方面表现突出。通过MAIC分析进一步证实，与第一代ROS1-TKI相比，他雷替尼在ORR、PFS和OS方面均显示出临床意义上的改善，且具备良好的耐受性及神经系统安全性。目前，在ROS1阳性NSCLC一线治疗中，直接头对头比较新一代TKI（他雷替尼）与现行标准治疗（第一代ROS1-TKI克唑替尼）的III期随机对照试验（NCT06564324）[11]已启动，这项头对头研究将为他雷替尼的优效性提供最终确认。此外，多项探索他雷替尼联合治疗策略的研究正在规划中，旨在进一步拓展其临床应用场景。相信随着相关III期头对头研究推进及临床实践经验的积累，他雷替尼有望成为ROS1阳性NSCLC全线治疗的新标准，推动该领域治疗范式进入“优效优选”的新阶段。

专家简介

段建春 教授

中国医学科学院肿瘤医院 肿瘤内科

主任医师 肿瘤学博士 博士生导师

• CSCO理事
  

• CSCO肉瘤专家委员会副主任委员
  

• CSCO非小细胞肺癌专家委员会常委
  

• CSCO免疫治疗专家委员会常委
  

• CSCO小细胞肺癌专家委员会常委
  

• 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会 常务委员兼总干事
  

• 国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会副主任委员
  

• 北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会副主任委员
  

• 中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会 常务委员
  

• 北京肿瘤学会肺癌专业委员会常委
  

• 北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常委
  

• 北京医学会肿瘤学分会青年委员会委员
  

• 教育部“创新团队”骨干成员
  

• 国自然青年基金，国自然面上项目获得者
  

• 荣获“教育部科技进步一等奖”，“国家科技进步二等奖”
  

• 首届“国家优秀青年医师”；2021 年度茅以升科学技术奖“北京青年科技奖”
  

• 长期致力于肺癌为主的胸部肿瘤的规范化个体化多学科综合治疗及转化研究

参考文献：

[1]Shaw AT, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): updated results, including overall survival, from PROFILE 1001. Ann Oncol. 2019;30(7):1121-1126.

[2]Drilon A, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Entrectinib in ROS1Fusion-Positive NSCLC. JTO Clin Res Rep. 2022 Apr 29;3(6):100332.

[3]Pérol M, et al. Taletrectinib in ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: TRUST. J Clin Oncol. 2025;43(16):1920-1929.

[4]NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Cancer Version 5.2025.

[5]中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南 2025.

[6]Nagasaka M, et al. Taletrectinib vs Entrectinib in ROS1-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Matching-Adjusted Indirect Comparison. 2025 ISPOR. .

[7]Nagasaka M, et al. Taletrectinib vs crizotinib in ROS1-positive (ROS1+) non-small cell lung cancer (NSCLC): A matching-adjusted indirect comparison (MAIC). 2025 ELCC. LBA2.

[8]Nagasaka M, et al. TRUST-II: a global phase II study of taletrectinib in ROS1-positive non-small-cell lung cancer and other solid tumors. Future Oncol. 2023 Jan;19(2):123-135.

[9]Li W, et al. Efficacy and Safety of Taletrectinib in Chinese Patients With ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: The Phase II TRUST-I Study. J Clin Oncol. 2024;42(22):2660-2670.

[10]Katayama R, et al. The new-generation selective ROS1/NTRK inhibitor DS-6051b overcomes crizotinib resistant ROS1-G2032R mutation in preclinical models. Nat Commun. 2019 Aug 9;10(1):3604.

[11]ZhouC, et al. TRUST-III: Phase 3 Head-To-Head Study of Taletrectinib vs Crizotinib in Patients With ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer. 2025WCLC. P3.18.62.

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