Gut丨周钢桥/李元丰团队揭示肝癌的新型抑制基因KIF1Bβ及其作用机制

肝细胞癌（ Hepatocellular carcinoma ， HCC ；简称肝癌） 是最常见的恶性肿瘤之一 。 我国是肝癌高发国家，每年新发病例约 50 万，约占全球肝癌新发病例的半数以上。 肝癌属于多因素复杂疾病，是环境因素和遗传因素 交互 作用的结果。在我国，大约 80% 的肝癌与乙型肝炎病毒（ Hepatitis B virus, HBV ）感染相关。但是， HBV 慢性感染者中仅有少部分个体最终罹患肝癌；同时，肝癌的发生具有家族聚集倾向，提示遗传因素在肝癌的发生发展中发挥重要作用。

军事科学院军事医学研究院 研究员周钢桥团队长期致力于中国人群 HBV 相关肝癌的遗传易感 性 研究【1-4】。 例如，早在 2010 年 ，该 团队 在

Nature Genetics

近日，军事医学研究院周钢桥/李元丰团队在国际 胃肠肝病学领域 杂志

Gut

图 1 ：论文首页截图

研究团队首先在共计 1,934 例 HBV 相关肝癌患者和 1,446 例对照个体中，验证了 1p36.22 区域的遗传 多态性 位点与肝癌 发生风险 的 相 关性。随后的分层分析显示，该遗传关联信号在 具有 肝硬化背景的肝癌患者和对照个体中仍 然 显著 ，从而确证了 1p36.22 区域 与肝癌的发生风险 密切 相关。

1p36.22 区域 包含了 数十个 能够 编码 蛋白 质 的 基因， 然而， 其中仅有 KIF1B β 的表达呈现为表达数量性状位点（ eQTL ），提示该基因可能是真正的功能性靶基因。另外，在肝癌组织中， KIF1B β 的表达水平显著低于肝脏癌旁组织，且其低表达与肝癌患者的不良临床预后显著相关。进一步的细胞以及多种小鼠模型（包括裸鼠成瘤和转移、基因敲除小鼠自发 / 诱导成瘤等）实验证实， KIF1Bβ 可显著抑制肝癌的发生发展 ； 反之， KIF1Bβ 的缺失 则 可 显著 促进 肝癌的发生发展 。以上证据提示， KIF1Bβ 基因是 1p36.22 区域的新型肝癌抑制基因。

KIF1Bβ 基因编码的蛋白 质 是驱动蛋白（ Kinesin ）家族的一员。已知该家族成员作为一种 “ 分子马达 ” 蛋白，能够沿着胞内微管将各种分子（也称“货物 [Cargo] ”）从细胞核端运输至细胞外围，进而发挥 多 种细胞生物学功能【7】。已有 报道 多 个 驱动蛋白 家族成员 的异常 在肿瘤 发生发展 中发挥重要作用。 然而， KIF1Bβ 在肝癌中的生物学功能及 其 分子机制 还未曾有过 报道。 本研究发现， KIF1Bβ 可作为分子马达，与其 “ 货物 ” FBLN5 蛋白结合， 从而介导 FBLN5 蛋白的胞内运输和胞外分泌 。已知分泌至胞外的 FBLN5 可 通过竞争性结合 胞膜上的 整合素（ Integrin ） 受体蛋白 ，阻断内源性配体 与 Integrin 的相互作用，从而抑制整合素 通路 Integrin-FAK/SRC/ERK/AKT 轴 的活性，最终 抑制 肝癌的发生发展。

值得关注的是，整合素通路长期被认为是 颇 具潜力的 候选 药物靶点，已在多种疾病和适应症中进行 了 广泛的临床前和临床 试 验 研究【8】。例如，早在 20 年前， 就有 多个 整合素 通路 抑制剂 进行了 癌症治疗的临床试验评估。 鉴于 整合素 通路 抑制剂的重要 潜在 临床应用价值，其发现者 理查德 · 海因斯、埃尔基 · 罗斯拉赫蒂以及蒂莫西 · 斯普林格 曾 荣获 2022 年 度“ 拉斯克医学奖 ”（ https://laskerfoundation.org/winners/integrins-mediato rs-of-cell-matrix-cell-adhesion ） 。 然而， 由于多种原因， 整合素 通路候选 靶向药物 迄今 尚未 在 临床 癌症治疗中取得 完全 成功。最 近 的研究 显示 ，整合素抑制剂 联合使用 放疗或免疫治疗 可 使 肿瘤 患者获益 ， 这为推动整合素抑制剂 完全走向 临床应用提供了新思路。 此 外， 筛查和 选择“合适”的 肿瘤 患者进行整合素抑制剂药物 的“精准 治疗 ” ，也被视为提升其临床疗效的一 种 重要 策略。

为 此，研究团队进一步探索了肿瘤细胞中 KIF1Bβ 基因 表达水平 与 整合素抑制剂疗效的相关性。结果 显示 ，在肝癌细胞系 、基因敲除小鼠 和肝癌病人来源的肿瘤异种移植物（ Patient-derived tumor xenograft, PDX ）模型中， KIF1Bβ 基因 的低表达均 可显著增强 肝癌 细胞对 整合素抑制剂西仑吉肽（ C ilengitide ） 的敏感性。 这 一系列临床前试验研究结果 提示 ， Integrin 通路 抑制剂 对于 KIF1Bβ 低表达 的肝癌患者可能具有更好的疗效，值得 在 未来 的 临床 试验 中进一步 确认 。

总之，本研究通过整合遗传学、生物信息学、分子 细胞 生物学与临床肿瘤学等多学科 的学术技术 手段， 在分子、细胞、动物模型和临床样本等多个维度 系统 揭示和 阐明了肝癌易感 基因 区域 和杂合缺失区域 1p36.22 的 抑癌作用及其 分子机理 ，不仅为从复杂疾病 GWAS 的统计学关联信号转化为生物医学新知识提供了成功的范例，也为基于 Integrin 通路 抑制剂 的肝癌患者的“精准治疗”提供了新的 候选 策略（图2）。

图 2 ：本研究的总体思路和主要结果

军事医学研究院的周钢桥研究员和李元丰副研究员为本论文的共同通讯作者；军事医学研究院的高成明助理研究员、王亚会博士和周光明博士，河北大学的石培培硕士和汪纪奥硕士为本论文的共同第一作者。论文所列的其他作者也分别对本项研究做出了重要贡献。

原文链接：https://gut.bmj.com/content/early/2025/10/13/gutjnl-2025-336230

制版人：十一

参考文献

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2. Li, Y. et al. (2018) Genome-wide association study identifies a new locus at 7q21.13 associated with hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma.Clinical Cancer Research24 , 906-915.

3. Cao, P. et al. (2018). Germline duplication of SNORA18L5 increases risk for HBV-related hepatocellular carcinoma by altering localization of ribosomal proteins and decreasing levels of p53.Gastroenterology155 , 542-556.

4. Wang, Y. et al. (2024). NRDE2 deficiency impairs homologous recombination repair and sensitizes hepatocellular carcinoma to PARP inhibitors.CellGenomics8 , 100550.

5. Bagchi , A. et al. ( 2008 ) The quest for the 1p36 tumor suppressor .Cancer Research68 , 2551- 255 6.

6. Gao, C. et al. (2025). KIF1Bβ suppresses hepatocellular carcinoma by transporting and secreting FBLN5 to attenuate the integrin pathway .Gut( Online ahead of print ) .

7 . Siddiqui , N . e t al. (2017) Intracellular Cargo Transport by Kinesin-3 Motors.Biochemistry(Mosc) 82 , 803-815.

8. Pan, X. et al. ( 2023 ) Targeting integrin pathways: mechanisms and advances in therapy.Signal Transduct Target Ther8 , 1.

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