上海
基因编辑技术的迅速发展为遗传性疾病的精准治疗带来了新的希望，但当前碱基编辑工具仍面临精度与安全性的平衡难题。遗传性疾病中，约60%由单碱基突变引起，其中接近一半为A·T→G·C型突变【1】。腺嘌呤碱基编辑器（Adenine Base Editor,ABE）可实现A→G的精准替换，是修复此类突变的理想工具。目前，ABE已成功应用于小鼠体内多种基因治疗研究，包括I型酪氨酸血症【2】、早衰症【3】、杜氏肌营养不良症【4】以及遗传性耳聋【5】等病症的治疗。然而，目前主流的ABE8e虽具高编辑效率，却存在明显的“旁观编辑”（bystander editing）和脱靶效应【6】；而早期版本ABE3.1虽然具有序列偏好性，但编辑活性较弱且伴有旁观胞嘧啶编辑【7】。
2025年10月15日，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所张晓辉团队在 Nature Communications 在线发表了题为
A motif preferred adenine base editor with minimal bystander and off-targets editing的研究论文，该研究 报道了一种具有高精度、低脱靶、并具备基序（ motif ）选择性的新型腺嘌呤碱基编辑工具 ABE8e-YA 。该工具的出现为安全、高效的遗传病基因矫正提供了新途径。
研究团队基于ABE8e的晶体结构（PDB: 6VPC）进行结构分析，聚焦TadA-8e脱氨酶与DNA底物相互作用的关键残基。通过对与非靶DNA链（NTS）相互作用氨基酸（如R26–E27–V28–P29、N46–A48–I49、V82、Y123等）进行定点突变，团队逐步筛选出能改变底物结合偏好的关键突变位点 A48E。结构模拟显示，该突变引入的谷氨酸侧链可与DNA磷酸骨架产生静电排斥，从而将底物推向去氨基化活性口袋的另一侧，形成更紧密的空间约束。这一构象变化增强了对小型嘧啶碱基（C/T）的选择性，从而确立了 ABE8e-YA 的“YA”基序偏好性。
图1-结构导向设计：发现关键突变A48E
在系统的性能验证中，研究人员发现ABE8e-YA在YA基序（Y = T/C）位点的A到G转换效率相比ABE3.1平均提升约3.1倍，同时显著降低腺嘌呤与胞嘧啶的旁观编辑率。更重要的是，ABE8e-YA在DNA和RNA层面的脱靶效应较ABE8e均有明显的下降，表现出极高的编辑特异性。
在疾病相关突变修复实验中，ABE8e-YA成功且精准地矫正了人类细胞中的两种致病突变（GALT和OTC），避免了风险性旁观突变。基于ClinVar数据库的统计分析显示，该系统可精准矫正约9.3%的已知致病点突变（PAM为NGG条件下），在PAM扩展为NG时比例提升至22.9%，高于目前的ABE8e与ABE9版本。
基于这一工具的开发，研究团队尝试构建低胆固醇症小鼠模型，ABE8e-YA 注射后，17 只小鼠中有15只实现纯合编辑，且无额外突变；对于Tbxt 基因（影响尾巴发育）这类纯合突变致死的基因，ABE8e-YA可精准实现杂合编辑，成功构建短尾小鼠模型，为进化与疾病研究提供支撑。
图2-应用ABE8e-YA成功制作疾病动物模型
综上，本研究提出并实现了具有“基序偏好性”的高精度ABE系统设计理念。ABE8e-YA不仅保留了ABE8e的高效率特征，还兼具ABE3.1的序列特异性和ABE9的高安全性，为碱基编辑技术在疾病建模与基因治疗中的应用提供了强有力的工具。
该研究由中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所张晓辉研究员课题组完成。张晓辉研究员为本文通讯作者，2024级博士研究生尚梦宇、2023级硕士生李依诺、2025级博士生曹秋瑜、2022级硕士生任婧萱为该论文的共同第一作者。系统所何远清研究员和马乃云、新加坡国立大学胡纯一教授、华东师范大学李大力教授等对本研究给予了重要支持与帮助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-64203-6
制版人： 十一
参考文献
[1] Rees, H.A. & Liu, D.R. Base editing: precision chemistry on the genome and transcriptome of living cells.Nat. Rev. Genet. 19, 770-788 (2018).
[2] Song, CQ. et al. Adenine base editing in an adult mouse model of tyrosinaemia.Nat Biomed Eng.4, 125–130 (2020).
[3] Koblan, L.W. et al. In vivo base editing rescues Hutchinson-Gilford progeria syndrome in mice.Nature589, 608–614 (2021).
[4] Ryu, S.M. et al. Adenine base editing in mouse embryos and an adult mouse model of Duchenne muscular dystrophy.Nat.Biotechnol.36, 536–539 (2018).
[5] Cui, C. et al. A base editor for the long-term restoration of auditory function in mice with recessive profound deafness.Nat. Biomed. Eng.9, 40–56 (2025).
[6] Gaudelli, N. M. et al. Programmable base editing of A*T to G*C in genomic DNA without DNA cleavage.Nature551, 464–471 (2017).
[7] Richter, M.F. et al. Phage-assisted evolution of an adenine base editor with improved Cas domain compatibility and activity.Nat.Biotechnol.38, 883-891 (2020).
招聘启事：
张晓辉，博士，北京协和医学院博士生导师，中国医学科学院苏州系统医学研究所研究员，重大疾病共性机制研究全国重点实验室PI, 国家自然科学基金青年（B类）基金获得者，江苏省“双创计划”人才入选者，姑苏创新领军人才。课题组从事基因编辑工具的开发、优化以及在疾病动物模型和基因治疗方面的应用，相关研究成果以第一作者(含共同)或通讯作者发表在Nature Biotechnology、Nature Cell Biology、Nature Chemical Biology和Nature Communications等国际学术期刊上，其研究成果被多家著名学术杂志Nature Review Genetics、Nature Cell Biology等做亮点报道。申请包括PCT在内的国家发明专利 20 余个。主持国家重点研发课题课题和国家自然科学基金委青年项目等多个项目。课题组正在招收副研究员、助理研究员和博士后，欢迎具有AI人工智能、生物信息、酶定向进化、生物信息、基因编辑与基因治疗等相关研究背景的优秀人才加入。
博士后/副研/助理研究员任职条件
1.具有生物学博士学位，以第一或共同第一作者在国际重要学术期刊发表过高质量SCI论文1篇及以上；
2.具有AI人工智能、生物信息、酶定向进化、生物信息、基因编辑与基因治疗等知识背景的优先；
3.具有良好的科学素养、事业心、责任感和团队协作精神
待遇支持：
1.副研究员可申请北京协和医学院硕导资格及相应的安家费等；
2.支持聘期内申请国家自然科学基金与省、市资助的各级课题，以及各类博士后基金和项目；
3.享受国家规定的社会保险等福利；协助申请人才公寓、协助安排子女入学入托问题等；
4.提供有竞争力的薪资待遇，其中协和青年学者40万起，协和海外（含港澳台）青年学者50万起，获国家“博新计划”或博士后国际交流引进项目，叠加支持20万，总计60万+；获各级地方政府人才项目还可享受累加支持；
5.对于能力突出、工作表现出色者，根据绩效发放额外的奖金和补助。
请将个人简历及相关证明材料以一个pdf文件形式投递，应聘理由注明“姓名+应聘岗位名称”。初审合格者将尽快安排面试。
简历投递（ 有意者请将个人简历等材料发至 ）：
https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或扫描二维码投递简历
制版人： 十一
学术合作组织
（*排名不分先后）
战略合作伙伴
（*排名不分先后）
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
BioArt
Med
Plants
人才招聘
近期直播推荐
点击主页推荐活动
关注更多最新活动！
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
