通用 CAR 细胞疗法：抗癌 “通用粮” 的突围之路

摘要：CAR-T 细胞疗法在血液肿瘤治疗中早已名声大噪，但传统 “量身定制” 的自体 CAR-T 疗法却受困于成本高、周期长等问题。于是，“即取即用” 的通用 CAR（UCAR）细胞疗法应运而生，成为抗癌领域的新希望。不过，它也面临着移植物抗宿主病、宿主抗移植物反应等副作用的考验。科学家们通过基因编辑技术改造细胞，挖掘 NK 细胞、γδT 细胞等新型细胞的潜力，不断推动通用 CAR 疗法的临床进展。如今，这项技术不仅在癌症治疗中持续突破，更有望拓展到自身免疫病等多个领域，未来或将惠及更多患者。

一、CAR 细胞疗法的 “前世今生”：从定制到通用

大家对 “免疫疗法” 这个词应该不陌生，它可是癌症治疗的 “第四大支柱”，和手术、放疗、化疗并肩作战。而 CAR-T 细胞疗法，就是免疫疗法中的 “明星选手”。

简单说，CAR-T 就是给患者的 T 细胞装上 “导航系统”，让它们精准识别并消灭癌细胞。目前，针对 CD19 阳性 B 细胞恶性肿瘤、BCMA 阳性多发性骨髓瘤的 CAR-T 疗法已经成功上市，对部分患者的治疗效果十分显著，整体缓解率能达到 44%-91%。但这些商业化疗法都属于“自体 CAR-T”，得从患者自己身上提取细胞，经过复杂的培养、改造后再回输。

这种 “定制化” 治疗的麻烦可不少：培养周期长，很多病情进展快的患者等不到治疗；化疗后的患者 T 细胞质量差，治疗效果打折扣；而且成本极高，一次治疗费用可能高达 35 万美元。于是，科学家们把目光转向了“通用 CAR 细胞疗法”—— 从健康捐赠者身上提取细胞，提前改造好冷冻保存，患者需要时直接取用，就像 “现成的抗癌弹药”。

下面这张表格清晰对比了通用 CAR-T 和自体 CAR-T 的差异：

表1 异基因 CAR-T 疗法与自体 CAR-T 疗法的对比

通用 CAR-T 的生产流程也有章可循，下面这张图就展示了它的主要步骤：图 1 通用 CAR-T 疗法的传统生产流程：首先通过白细胞分离术从捐赠者外周血单个核细胞中收集 T 细胞，利用磁珠技术分离后，通过慢病毒将 CAR 基因转入 T 细胞。为降低移植物抗宿主病和宿主抗移植物反应风险，采用基因编辑技术敲低 TCR、CD52 等基因表达。获得稳定的 CAR-T 细胞后进行体外大规模扩增，纯化后冷冻保存，随时可输注给患者。

图1 通用 CAR-T（UCAR-T）疗法的传统生产流程

二、通用 CAR 疗法的 “拦路虎”：那些绕不开的难题

虽然通用 CAR 疗法优势明显，但要真正普及，还得闯过几道 “难关”，其中最棘手的就是移植物抗宿主病（GVHD） 和宿主抗移植物反应（HVGR） 。

先说说 GVHD，这就像移植来的 “抗癌部队” 认错了目标，反而攻击患者自身的正常组织，可能造成严重的器官损伤。罪魁祸首是 T 细胞表面的 αβ 型 T 细胞受体（αβTCR），它会把患者组织当成 “敌人”。另外，患者的免疫系统也可能把外来的 CAR 细胞当成 “入侵者” 进行攻击，这就是 HVGR，会大大降低治疗效果。

除此之外，免疫毒性 也不容忽视。CAR 细胞过度激活会释放大量炎症因子，引发细胞因子释放综合征（CRS），严重时可能危及生命。还有 CAR 细胞在体内存活时间短、基因编辑可能带来的基因组毒性等问题，都是科学家们需要解决的挑战。

为了应对这些难题，研究人员想出了不少办法，下面这张图汇总了主要策略：图 2 预防移植物抗宿主病和宿主抗移植物反应的现有策略：针对移植物抗宿主病，主要通过基因编辑敲除相关基因或灭活 αβTCR 蛋白，也可选用不依赖 αβTCR 发挥杀伤作用的特殊 T 细胞亚群；针对宿主抗移植物反应，可采用双特异性 CAR、同种免疫防御受体（ADR）、单克隆抗体等，或敲除 HLA 基因并引入 NK 细胞抑制受体。CRISPR-Cas9 和 shRNA 技术是常用的基因操作工具。

图2 目前已开发的预防移植物抗宿主病（GVHD）和宿主抗移植物反应（HVGR）的策略

三、破局之路：基因编辑与新型细胞的双重发力

面对这些挑战，科学家们开启了 “技术升级” 模式，一方面优化基因编辑工具，另一方面挖掘更多适合改造的细胞类型。

在基因编辑领域，CRISPR-Cas9 技术立下了汗马功劳，它能精准敲除导致 GVHD 的 TCR 基因和引发 HVGR 的 CD52、HLA 基因。为了降低基因编辑的风险，研究人员还开发了 Nickase Cas9（nCas9）、酶失活的 dCas9 等变体，减少脱靶效应。更厉害的是表观遗传编辑和RNA 写入系统，它们不用切割 DNA 就能调控基因表达，还能实现多基因同步编辑，安全性大大提升。

同时，越来越多的 “新型细胞战士” 登上舞台。比如γδT 细胞，它的杀伤作用不依赖 HLA，从根源上避免了 GVHD；NK 细胞不仅不会引发严重的免疫毒性，还能识别并消灭 MHC-I 表达下调的肿瘤细胞；针对实体瘤疗效不佳的问题，CAR - 巨噬细胞横空出世，它能穿透肿瘤微环境，还能把促进肿瘤生长的 M2 型巨噬细胞改造成抗肿瘤的 M1 型，为治疗实体瘤带来新希望。

不同类型的 CAR 细胞杀伤肿瘤的机制各有不同，这张图能帮大家直观理解：图 3 不同细胞来源的 CAR 细胞杀伤肿瘤细胞的机制总结：传统 CAR-T 主要通过识别肿瘤相关抗原释放颗粒酶、穿孔素等引发肿瘤细胞凋亡；NK 细胞、特定 T 细胞亚群等通过 Fas、NKR 等受体发挥杀伤作用；CAR - 巨噬细胞除了 CAR 介导的识别，还能将 M2 型巨噬细胞重编程为 M1 型，释放促炎细胞因子启动后续免疫反应。

图3. 不同细胞来源的 CAR 细胞杀伤肿瘤细胞机制总结

四、临床前线：这些试验正在改写抗癌历史

目前，已有多款通用 CAR 疗法进入临床试验阶段，部分成果十分亮眼。比如中国的 CTA101 疗法，针对复发/难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病，客观缓解率达到 100%；美国的 ALLO-501 疗法治疗复发/难治性 B 细胞淋巴瘤，客观缓解率为 75%，且未出现严重的 GVHD。

除了 CAR-T 细胞，基于 NK 细胞、γδT 细胞的通用疗法也在临床试验中取得突破。比如 M.D. 安德森癌症中心开发的 CAR-NK 疗法，治疗 CD19 阳性淋巴瘤的客观缓解率达到 73%，细胞因子释放综合征的发生率极低。

下面的表格汇总了部分通用 CAR-T 疗法和其他细胞类型通用 CAR 疗法的临床试验结果：表 2 已有结果的通用 CAR-T 疗法临床试验列表（更新至 2024 年 7 月 4 日）（表格内容略，原文表 2 详细列出了试验名称、样本量、副作用发生率、疗效、试验机构、策略、靶点、适应症、试验阶段及地区）

表 3 其他细胞类型通用 CAR 疗法的临床试验结果列表（更新至 2024 年 7 月 4 日）（表格内容略，原文表 3 详细列出了针对 γδT 细胞、iNKT 细胞、病毒特异性 T 细胞、DNT 细胞、NK 细胞等的临床试验信息）

此外，原位 CAR 细胞疗法 作为新兴方向也备受关注，通过慢病毒载体、脂质纳米颗粒等工具，在患者体内直接生成 CAR 细胞，省去了体外培养的复杂步骤，有望进一步降低治疗成本、提高可及性。

表 4 原位 CAR 细胞疗法的最新研究发现（更新至 2024 年 7 月 4 日）（表格内容略，原文表 4 列出了相关研究的状态、靶点抗原、载体及靶细胞）

五、未来可期：不止于癌症的治疗新可能

通用 CAR 细胞疗法的未来充满想象。除了继续优化癌症治疗效果，科学家们还提出了 “CAR-EVERYTHING” 的概念，希望将这项技术应用到更多疾病领域。比如在自身免疫病治疗中，CD19 CAR-T 细胞已在动物实验中成功抑制狼疮的发病；在心脏纤维化的治疗中，体内生成的 CAR-T 细胞也展现出潜在疗效。

当然，通用 CAR 疗法还有很长的路要走，比如进一步降低基因编辑的风险、延长细胞在体内的存活时间、提升对实体瘤的治疗效果等。但随着技术的不断进步，相信在不久的将来，这种 “即取即用、价格亲民” 的抗癌疗法会走进更多医院，为全球患者带来新的生机。