Science子刊！高福院士团队取得最新研究进展

在婴幼儿呼吸道健康的“头号杀手”，呼吸道合胞病毒（RSV）的研究战场上，科学家们一直面临着一个核心困境：常用的实验小鼠对RSV不敏感，无法模拟人类感染后的严重症状。这使得疫苗和药物研发屡屡受挫。然而，一种名为棉鼠 的野生啮齿类动物，因其感染RSV后能高度模拟人类疾病，被视为该领域的“黄金模型”，但其遗传背景却一直是个“黑箱”。

近日，一项由高福院士联合深圳市儿童医院麻晓鹏院长、中国科学院微生物研究所赵欣副研究员、中国疾病预防控中心卢选成研究员等人的最新研究成功绘制了棉鼠的完整基因组图谱，并首次通过动态单细胞转录组技术，实时解析了RSV感染肺部引发的“细胞战争”全过程。这项研究不仅为我们提供了无比珍贵的研究“地图”，更揭示了从棉鼠到人类高度保守的免疫应答机制与病毒致病原理，为下一代抗RSV策略的诞生奠定了坚实的基础。该研究题为“A complete Sigmodon hispidus genome and dynamic single-cell transcriptomics reveal evolutionarily conserved responses to RSV infection”，发表在《Science Translational Medicine》杂志。

RSV的全球负担与科研瓶颈

呼吸道合胞病毒（RSV）是导致全球婴幼儿及老年人下呼吸道感染的主要原因，每年造成数千万例病例和数万至数十万例死亡，带来沉重的公共卫生负担。尽管其危害巨大，但近七十年来，针对RSV的特效药和高效疫苗研发却步履维艰。这背后的关键原因之一，在于缺乏能够精准模拟人类感染过程的理想动物模型。

“黄金模型”棉鼠的困境与机遇

标准实验室小鼠对RSV天然不敏感，病毒感染后症状轻微，无法用于真实评估药物和疫苗效果。而棉鼠，则被发现对RSV高度易感，其肺部病理变化与人类患儿惊人地相似，因此成为RSV研究的“黄金标准”动物模型。然而，由于棉鼠并非传统模式生物，科学家们一直缺乏其高质量的参考基因组。没有这份“遗传密码”，研究人员就如同在黑暗中摸索，无法精确定位关键的致病基因和通路，也无法将棉鼠的研究成果与人类生物学直接关联，极大地限制了这一宝贵模型的潜力。

S.hispidus的染色体水平基因组和进化地位

为破解棉鼠（Sigmodon hispidus）作为RSV理想动物模型的遗传学基础，本研究成功完成了其染色体级别高质量基因组的构建。研究人员采用PacBio HiFi长读长测序、Hi-C技术及二代测序进行组装，获得了一个大小为2.67 Gb、包含26对染色体的高质量基因组，其Scaffold N50达到118.71 Mb。评估显示该基因组完整度高，共注释出21,620个高可信度蛋白编码基因。

为进一步明确棉鼠的进化地位及其与人类的保守性，研究者进行了进化基因组学分析。系统进化树显示，棉鼠与常用的实验小鼠和大鼠处于不同的进化分支。更重要的是，基因组共线性分析揭示了棉鼠与人类染色体之间存在广泛的对应关系，特别是其3号染色体与人类X染色体关联紧密，暗示了其在进化上的保守性。这些发现从遗传学层面有力支撑了棉鼠作为人类RSV感染研究“黄金模型”的优越性。

棉鼠为何是RSV研究的“天选之子”？

科学家们通过基因组比对揭示了关键奥秘：棉鼠与人类在基因功能模块上存在高度相似性。研究发现，棉鼠拥有704个扩张基因家族（主要富集于细胞死亡、糖代谢等通路）和2170个收缩基因家族。更重要的是，跨21个组织的基因表达谱分析显示，棉鼠与人类在绝大多数组织中表现出保守的基因表达模式。

这种保守性在肺部尤为突出：研究人员鉴定出两个在棉鼠和人类肺组织中共同高表达的基因模块。其中一个主导肺组织发育，另一个掌控免疫应答，二者均与炎症反应和感染过程密切相关。此外，棉鼠体内多种潜在RSV受体（如CX3CR1、TLR4等）的组织分布也与人类相似。这些从基因到功能的层层证据，完美解释了为何棉鼠能如此精准地模拟人类RSV感染过程。

呼吸道细胞图谱：棉大鼠呼吸道合胞病毒感染后

为揭示RSV感染的动态过程，研究人员在感染后第2、5、8天对棉鼠鼻腔和肺部组织进行单细胞转录组测序，成功绘制出呼吸道细胞图谱。研究在肺部精准鉴定出22种主要细胞类型，包括上皮细胞、基质细胞、淋巴细胞和髓系细胞四大类。其中基质细胞占比高达42%，内皮细胞是最丰富的类型。

更令人惊喜的是，在鼻腔组织中发现了33种细胞类型，不仅包含常见免疫细胞，还识别出分泌细胞、嗅觉相关神经元、星形胶质细胞等特殊细胞。这些细胞类型与人类呼吸道细胞高度对应。研究还发现，Bpifb3等抗菌蛋白在感染早期显著上调。这份超高分辨率的“细胞地图”，为了解RSV感染提供了前所未有的视角。

在病毒捕获的基础上，在单细胞水平上识别RSV 靶细胞

通过单细胞测序技术，研究团队成功绘制了RSV在棉鼠体内的精准靶细胞图谱。研究发现：在鼻腔中，纤毛细胞和分泌细胞是主要靶点，同时星形胶质细胞也携带高病毒载量，提示RSV可能存在神经侵袭能力。在肺部，Club细胞和间皮细胞成为新的关键靶点，而肺泡区感染主要集中于AT1细胞。

研究还发现两个重要现象：RSV感染会诱导肺泡II型细胞向I型细胞分化，这可能是肺部损伤的新机制；同时，高病毒载量会显著抑制宿主细胞的转录和翻译活动，揭示了病毒劫持宿主细胞资源的分子机制。这些发现为理解RSV致病机制提供了全新视角。

RSV感染引发呼吸道细胞"大洗牌"与关键靶点确认

研究人员进一步揭示了RSV感染期间的动态变化：肺部AT1细胞和免疫细胞比例显著改变，鼻腔基底细胞减少而免疫细胞增多。单细胞分析显示几乎所有呼吸道细胞都启动抗病毒应答，上皮细胞也表现出强大防御能力。

研究发现CX3CR1和TLR4是保守的RSV感染促进受体，同时筛选出8个宿主限制因子（如ISG20）和5个促进因子（如Pmel）。其中Pmel表现出最强的感染促进作用，为开发新型抗RSV药物提供了重要靶点。

总之，本研究成功构建棉鼠高质量基因组，首次揭示其与人类在进化、基因表达和细胞组成上的高度保守性，完美解释其作为RSV理想模型的优势。通过单细胞图谱精准锁定病毒靶细胞、关键受体及宿主因子，为RSV致病机制研究和药物靶点开发提供了宝贵资源。

来源：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adw7535

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