Cell重磅：发现肿瘤“破防区”，T细胞由此进入，促进免疫治疗成功

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

实体瘤就像一座坚固的“城堡”，而免疫检查点阻断（ICB）疗法，例如抗 PD-1/PD-L1 单抗，通过重新激活体内的免疫细胞——CD8+T 细胞——去攻击这座“城堡”，促使 CD8+ T 细胞浸润到肿瘤中，导致肿瘤的坏死、纤维化和萎缩，显著提高了多种类型的癌症患者的预期寿命和生存率。

然而，为什么有些患者的 CD8+ T 细胞能够成功攻破“城堡”，有些却不行，这其中的影响因素尚不完全清楚。

2025 年 10 月 17 日，哈佛大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：CRATER tumor niches facilitate CD8+ T cell engagement and correspond with immunotherapy success 的研究论文。

该研究发现，实体瘤表面存在一种特殊区域——CRATER（Cancer regions of antigen presentation and T cell engagement and retention，抗原呈递、T细胞结合及滞留癌区），这些区域就像是“城堡”城墙上的缺口，是 CD8+ T 细胞攻击肿瘤的关键突破口。

该研究的核心发现：

• CRATER 是黑色素瘤表面抗原呈递增强的区域；

• CD8+ T 细胞与肿瘤细胞优先在 CRATER 内相互作用；

• 在免疫刺激期间，CRATER 扩张并成为肿瘤杀伤的主要场所；

• CRATER 的扩张与患者接受免疫治疗后的临床获益相关。

发现免疫交战的“热点区域”

在这项最新研究中，研究团队通过活体成像技术观察斑马鱼体内的黑色素瘤，发现CD8+T 细胞并非在肿瘤表明漫无目的地巡逻，而是在黑色素瘤边缘的凹陷区域聚集，与黑色素瘤细胞形成长时间的相互作用。研究团队这一区域命名为——抗原呈递、T 细胞结合及滞留癌区（Cancer regions of antigen presentation and T cell engagement and retention，简称为CRATER），CRATER 这个单词本身是“陨石坑、火山口“的意思。

更令人兴奋的是，研究团队发现，在人类黑色素瘤中也具有类似区域。CRATER 是肿瘤细胞与基质交界处的凹陷区域，直径约 20-50 微米，内部富含抗原呈递分子，是CD8+ T 细胞与肿瘤细胞长时间接触、激活的“热点区域”。

在人类黑色素瘤中发现了 CRATER，它们从肿瘤边缘向外延伸

CRATER 是免疫细胞的“作战指挥部”

研究团队发现，CRATER 并非被动存在的结构，而是积极参与抗肿瘤免疫应答的动态平台。

在 CRATER 内，肿瘤细胞表达更高水平的抗原呈递分子（例如 MHC-I），使 CD8+ T细胞能够识别并锁定目标。同时，这里的树突状细胞（DC）也呈现更多抗原，进一步强化免疫识别。

当研究团队使用免疫刺激剂（CpG ODN）治疗斑马鱼时，其 CRATER 区域显著扩大，聚集了更多被激活的 CD8+ T 细胞，并成为肿瘤细胞凋亡的主要发生地。这表明 CRATER 是免疫疗法发挥作用的关键场所。

临床验证：CRATER 预测治疗成败

研究团队进一步分析了接受免疫检查点阻断（ICB）治疗的黑色素瘤患者的样本，结果发现，CRATER 的数量与治疗响应密切相关。

对治疗有响应的患者，术后活检样本显示，CRATER 密度显著高于无反应者。尤其是在一例新辅助治疗（术前免疫治疗）患者中，肿瘤组织表现出极高的 CRATER 密度。

值得关注的是，即使在 ICB 治疗无响应的患者中，也能观察到 CD8+ T 细胞浸润肿瘤，但未能形成 CRATER，而是分散在肿瘤内部，无法有效杀伤肿瘤细胞。

未来展望：推动癌症个性化治疗

除了黑色素瘤，研究团队还在非小细胞肺癌样本中也观察到了类似的 CRATER，这表明 CRATER 可能是多种实体瘤的共性特征。

这一发现具有重要的临床意义，不仅揭示了免疫系统与肿瘤相互作用的新机制，更为临床医生提供了实用的生物标志物。未来，医生可以通过检测患者活检样本中的 CRATER 密度，预测患者对免疫治疗可能的响应情况，为个性化治疗提供依据。

总的来说，这项研究发现的 CRATER 就像是实体瘤城堡城墙上的缺口，它们的存在告诉我们免疫系统正在哪里作战。检测这种区域的存在及变化，可能成为评估免疫治疗效果的新标准。此外，这项研究还有助于开发出促进 CRATER 形成或扩展的新策略，帮助更多患者从免疫治疗中获益，开启癌症免疫治疗新篇章。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01089-X