EFS与OS双双获益！KEYNOTE-905突破MIBC患者 “无铂”围术期治疗

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KEYNOTE-905研究结果亮相ESMO，EFS与OS双双获益

撰文 | Key

引言

肌层浸润性膀胱癌（MIBC）是一类高风险膀胱癌，具有显著的复发和转移倾向。对于不适合顺铂治疗的患者而言，目前治疗手段有限，预后普遍较差。在2025年10月17日至21日于德国柏林举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，来自比利时安特卫普大学的Christof Vulsteke教授报告了KEYNOTE-905研究的结果。该研究旨在评估围手术期应用维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗作为新辅助及辅助治疗，用于不适合顺铂治疗的MIBC患者的疗效与安全性。本文特将精华内容进行汇总整理，以飨读者。

图1 Christof Vulsteke教授ESMO大会现场

EV+Pembro联合方案：为顺铂不耐受MIBC患者围手术期治疗破局带来新希望

Christof Vulsteke教授指出，MIBC的标准治疗方案通常包括新辅助顺铂化疗，继以根治性膀胱切除术（RC）及盆腔淋巴结清扫术（PLND）。然而，约50%的MIBC患者因受限于Galsky标准，如肾功能不全、听力损失或周围神经病变等因素，不适合接受顺铂治疗。此类患者通常年龄较高、全身状态较差且合并症较多，因此治疗选择十分有限，且针对不适合顺铂治疗的MIBC患者，尚无标准的新辅助治疗方案。

现有有限的研究资料显示，对于不适合顺铂治疗的患者，若仅接受RC与PLND，其预后通常较差，这凸显了该群体存在的显著未满足的临床需求。在此之前，尚无III期临床试验证据表明围手术期系统性治疗能为这类患者带来生存获益。维恩妥尤单抗（EV）是一种靶向Nectin-4的抗体药物偶联物，而帕博利珠单抗（Pembro）则为PD-1抑制剂，两者联合方案在晚期尿路上皮癌中已显示出具有前景的抗肿瘤活性。基于此，KEYNOTE-905研究旨在评估EV联合Pembro作为围手术期治疗方案，用于不适合顺铂治疗的MIBC患者的疗效与安全性。

众望所归！EV+Pembro围手术期治疗显著降低MIBC患者60%疾病进展风险！

研究方法

KEYNOTE-905研究纳入临床分期为T2-T4aN0M0或T1-T4aN1M0、尿路上皮组织学成分≥50%、依据Galsky标准判定为不适合或主动拒绝顺铂治疗、且ECOG体能状态评分为0-2的成年患者。随机分组按顺铂不适合性、临床分以及地区进行分层。试验组患者接受为期3个周期的围手术期治疗，具体方案为：EV（1.25 mg/kg，静脉注射，第1、第8天）联合Pembro（200 mg，静脉注射，每3周一次）作为新辅助治疗，随后行RC+PLND，术后继续接受EV联合Pembro的辅助治疗；对照组患者则仅接受RC+PLND（图2）。

研究主要终点为盲法独立中心审查（BICR）评估的无事件生存期（EFS）。次要终点包括总生存期（OS）、病理学完全缓解率（pCR）以及其他安全性指标和基于pCR状态的EFS分析。

图2 KEYNOTE-905研究流程图

本研究共随机入组344例患者，其中170例分配至EV + Pembro组，174例分配至对照组。截至数据截止日期（2025年6月6日），中位随访时间为25.6个月（范围：11.8–53.7个月）（图3）。

图3 参与者分组情况

基线特征

两组患者的基线临床特征基本平衡。其中，EV+Pembro组的中位年龄为74.0岁，对照组为72.5岁。大多数患者为男性，ECOG体能状态评分集中在0-1分，且依据Galsky标准被判定为不适合顺铂治疗。此外，两组在PD-L1综合阳性评分（CPS）和肿瘤分期方面的分布也较为相似（图4）。

图4 患者的基线特征

EFS

主要结果显示，EV+Pembro组的中位EFS尚未达到，而对照组为15.7个月。在EFS率方面，EV+Pembro组12个月和24个月的EFS率分别为77.8%和74.7%，显著高于对照组的55.1%和39.4%（HR 0.40，95% CI：0.28–0.57，单侧P<0.0001），表明EV+Pembro治疗可使疾病进展或死亡风险降低60%（图5）。

图5 KEYNOTE-905研究EFS结果

在关键亚组分析中，EV + Pembro在所有亚组中均显示出一致的EFS改善，包括年龄、性别、ECOG体能状态、地区、顺铂不适合状态、PD-L1 CPS、肿瘤分期和肌酐清除率等亚组（图6）。

图6 EFS在关键亚组中的结果

OS

EV+Pembro组的中位OS尚未达到，对照组为41.7个月。在生存率方面，EV + Pembro组12个月和24个月的OS率分别为86.3%和79.7%，均优于对照组的75.7%和63.1%（HR 0.50，95% CI：0.33–0.74，单侧P=0.0002），表明EV+Pembro治疗可显著降低50%的死亡风险（图7）。在关键亚组分析中，EV+Pembro方案在所有预设亚组均表现出与总体人群一致的OS获益趋势。

图7 KEYNOTE-905研究OS结果

pCR

EV+Pembro组的pCR率为47.1%（80/170），与对照组的47.7%（83/174）在数值上相近。尽管如此，EV+Pembro组仍表现出显著延长的EFS，提示该围手术期治疗方案不仅对达到pCR的患者有效，也可能使未达到pCR的患者获得生存获益。

图8 KEYNOTE-905研究pCR结果

EV+Pembro方案安全性总体可控，治疗相关死亡率低至1%

安全性结果显示，EV+Pembro组中有99%的受试者报告了至少一次治疗中出现的不良事件（TEAE），而在单纯手术的对照组中，这一比例为74%。3级或4级TEAE在EV+Pembro组中更为常见，发生率为56%，对照组为21%。此外，EV+Pembro组中有5%的受试者因TEAE导致治疗终止，对照组为1%。

常见不良事件包括周围神经病变、疲劳、皮疹及消化道相关事件。在安全性严重结局方面，EV+Pembro组报告了2例（1%）与治疗相关的死亡事件，对照组则未观察到治疗相关死亡。进一步对手术相关阶段的不良事件进行分析发现，EV+Pembro组中3级及以上TEAE发生率为35.6%，低于对照组的45.9%。

图9 KEYNOTE-905研究整体安全性总结

小结

Christof Vulsteke教授在报告中总结指出：“KEYNOTE-905研究结果支持将EV联合帕博利珠单抗作为不适合顺铂治疗的MIBC患者新的标准治疗方案。该方案不仅填补了当前临床治疗的空白，也为这类患者提供了兼具显著疗效与可行性的围手术期治疗选择。”

从机制层面看，维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗的联合可能通过多重机制协同增强抗肿瘤效果：一方面，维恩妥尤单抗可精准靶向高表达Nectin-4的肿瘤细胞，直接诱导细胞毒性效应；另一方面，帕博利珠单抗通过阻断PD-1通路，激活并促进T细胞在肿瘤微环境中的浸润与功能恢复，二者联合有望实现免疫微环境重塑与肿瘤细胞的深度清除。

该研究的成功不仅为临床实践确立了新标准，也为进一步探索免疫联合靶向治疗在其他分期及类型膀胱癌中的应用奠定了重要基础，标志着膀胱癌围手术期治疗进入新的阶段。

参考文献：

[1] Christof Vulsteke et al. Perioperative Enfortumab Vedotin Plus Pembrolizumab in Participants With Muscle-invasive Bladder Cancer Who Are Cisplatin-ineligible: Phase 3 KEYNOTE-905 Study. 2025 ESMO, LBA2.

责任编辑：Sheep

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