有效克服免疫耐受！桂林医科大学/东南大学合作发文：有前景的肝癌治疗范式

【导读】尽管铁死亡和铜死亡在肿瘤治疗中表现出潜力，但由于肿瘤细胞内的异常代谢和免疫抑制的肿瘤微环境（TME），它们的抗肿瘤效果仍然受到相当大的限制。‌

近日，桂林医科大学/东南大学研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Bimetallic Nanozyme Amplifier for Synergistic Ferroptosis-Cuproptosis and Metabolic Reprogramming to Reshape Immunosuppressive Tumor Microenvironment”，本研究中，研究人员通过将金纳米粒子和α-氰基-4-羟基肉桂酸（CHCA）整合到金属有机框架纳米粒子中，可实现最大化过氧化氢生成，并诱导肿瘤细胞从有氧糖酵解向氧化磷酸化代谢转变。尤其是，肿瘤细胞的代谢重编程不仅增强了铁死亡和铜死亡信号级联反应，放大了免疫原性细胞死亡（ICD）效应，还减少了肿瘤内葡萄糖消耗和细胞外乳酸积累，从而在肿瘤微环境中（TME）形成富含葡萄糖但乳酸减少的环境。因此，该平台显著促进树突状细胞成熟，实现肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的表观遗传重编程，并恢复CD4⁺/CD8⁺ T细胞功能。这种多模式策略通过整合细胞死亡调节和细胞代谢调控来重塑肿瘤微环境（TME），有效克服免疫耐受，为肝细胞癌（HCC）治疗提供了有前景的范式。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512764

背景知识

01

免疫疗法作为一种通过利用或增强患者免疫系统来治疗疾病的手段，自其出现以来就受到了全世界的关注。然而，肝细胞癌（HCC）被认为是一种“冷肿瘤”，对免疫疗法的敏感性有限。随着对肝细胞癌进展和转移的理解不断深入，肿瘤免疫抑制微环境（TME）已成为导致这些不良结果的关键因素。据报道，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的波动被认为是免疫抑制的一个标志。然而，与 CD4+/CD8+ T 细胞不同，诸如调节性 T（Treg）细胞之类的免疫抑制细胞能够高度适应葡萄糖缺乏且乳酸丰富的肿瘤微环境，并保持稳定的免疫抑制性能。基于此，重新编程肿瘤微环境中的葡萄糖消耗和乳酸浓度有利于重塑肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的表观遗传学，从而将 M2 样 TAMs 重新极化为 M1 型。这种代谢干预对于恢复 CD4+/CD8+ T 细胞功能以及触发 Treg 细胞不稳定也至关重要，最终增强这些免疫细胞的抗肿瘤免疫性能。

体内抗肿瘤免疫疗法

02

研究结果表明，PEG@AuCZ@CC 纳米颗粒能够增强由铁死亡和铜死亡引发的免疫细胞死亡的强度，重塑抑制性免疫微环境，并抑制免疫抑制细胞的活性。在此基础上，CD4+/CD8+ T 细胞的活化和效应功能得到增强，从而增强了对肿瘤的杀伤作用。同时，研究人员还观察到记忆 T 细胞的数量有所增加。这显然有助于形成免疫监视和免疫记忆，这对于抑制肿瘤复发和转移至关重要。为了研究治疗后的长期免疫效应，建立了肿瘤再攻击模型。最后，收集了小鼠的脾脏，并使用流式细胞术评估了效应记忆 T 细胞的变化。与对照组相比，PEG@AuCZ@CC 纳米颗粒治疗使 Tem 的比例增加了 2.9 倍。总之，PEG@AuCZ@CC 纳米颗粒在诱导免疫记忆和抑制肿瘤再攻击方面发挥着关键作用。

体内抗肿瘤免疫疗法

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512764

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