Journal of Hepatology丨刘铭/张彦团队发现肝脏肿瘤发育异质性干预靶点及候选核酸药物

肿瘤临床治疗的核心难题在于肿瘤异质性及其引起的耐药与复发。尽管基因突变和染色体变异是肿瘤异质性的标志性特征，但其随机且不可逆，难以实现药物化干预。近年来，表型可塑性驱动的细胞状态异质性贯穿肿瘤发育各阶段，被认为是治疗耐药的重要推手。然而，主导这种发育异质性的关键因子及其可行的干预策略仍缺乏明确答案。

以肝细胞癌为代表的多种实体肿瘤积累了大量复杂遗传变异，与发育信号错综交织，增加了从中解析细胞状态可塑性关键驱动因子的难度。相较于成人肿瘤，儿童肿瘤普遍突变负荷较低，更受发育通路驱动。肝母细胞瘤作为最常见的儿童肝脏肿瘤，被认为起源于肝前体细胞，遗传背景相对简单，是探究肝发育在肿瘤发生中作用的理想天然疾病模型。

近日，广州医科大学基础医学院刘铭团队与广州医科大学附属妇女儿童医疗中心张彦团队合作，基于肝细胞体外分化模型及肝母细胞瘤单细胞测序数据，系统解析了疾病状态下控制肝细胞发育状态转变的关键调控因子。团队据此设计并筛选出特异性小核酸药物，并在多种模型中评估其治疗潜力。相关研究以Targeting cell-state plasticity driven by FOXM1/CEBPB axis disrupts developmental heterogeneity and therapeutic resistance in hepatocellular carcinoma为题发表于Journal of Hepatology。

细胞分化本质上是不同稳定状态的动态切换。由互相抑制的转录因子构成的负反馈自调控网络被认为是驱动细胞状态转换中的重要“开关”。发育异质体现为肿瘤细胞可在多个分化状态之间维持并转换。系统性揭示控制这些“开关”的自调控转录网络及其在治疗压力下的可塑性，有助于发现关键驱动事件并提供潜在治疗靶点。

研究表明，肿瘤恶性进展伴随动态的细胞状态转变和紊乱的发育轨迹；较高的发育多样性与药物耐受及免疫逃逸密切相关，并显著影响患者预后。自调控网络分析确定，FOXM1/CEBPB轴处于发育异质性动态调控的核心，二者通过相互抑制并竞争性控制下游细胞状态特异性转录网络，形成一个主控性的“发育状态决策开关”。抑制FOXM1可使肿瘤趋于发育同质化，使肿瘤细胞重新暴露于免疫监视；其机制可能与增强对IFN-γ信号感知并恢复抗原呈递有关。在此基础上，研究者设计并优化了用于特异性靶向肝脏FOXM1的GalNAc偶联、化学修饰siRNA先导化合物，抑制FOXM1可恢复肿瘤的发育同质性，并重新恢复肿瘤细胞对治疗药物的反应。在多种小鼠模型中，该策略显著降低肿瘤负荷、下调耐药相关基因并增强对药物和免疫治疗的敏感性，表现出良好的疗效和耐受性，具有进一步临床开发前景。

该论文共同第一作者为刘铭教授和张彦教授联合培养博士后张晓锋，张彦教授团队左晓宇博士、朱云博士，以及刘铭教授团队李佳栩硕士。相关小核酸药物已提交专利申请。欢迎有进一步开发合作意向的团队联系刘铭教授（liuming@gzhmu.edu.cn）。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2025.09.022

制版人：十一

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