什么是类器官？皮肤创面修复的类器官目前研究现状如何？

类器官（Organoid）是什么？

类器官是指由干细胞或组织原代细胞在体外三维培养形成的微型器官样结构，具备类似真实器官的功能和结构特征。与传统的单层细胞培养相比，类器官包含多种细胞类型，不仅形成物理连接，还通过细胞间相互作用、诱导和反馈等复杂通信机制，更精准地模拟真实组织的结构和功能。仅以“organoid”检索可以发现，近五年类器官相关研究趋势逐渐上升。

图1. 2020-01至2025-08 organoid相关文献的年度发文趋势

皮肤类器官（Organoid）是什么？

1975年，Rheinwald等人首次提出使用皮肤培养系统作为体外皮肤替代品。他们通过共培养原代人角质细胞和辐照的3T3小鼠成纤维细胞，开发了自组织鳞状上皮生成策略，为体外自组装皮肤组织培养奠定了基础。目前，已成功构建多种皮肤类器官模型，包括表皮类器官及含有皮肤附属物（毛囊、皮脂腺和汗腺）的类器官。

图2.皮肤类器官的体外组成和体内功能。皮肤类器官由成体干细胞(ASCs)和多能干细胞(PSCs，包括iPSCs)构建而成，这些干细胞保持分化潜能并提供充足细胞来源。iPSCs可通过体细胞重编程获得并分化为多种皮肤细胞。移植后，皮肤类器官能促进组织修复、神经血管再生及皮肤附属结构(毛囊、汗腺等)重建，为皮肤再生提供新策略。

接着，检索类器官在创面修复中的研究文章发文情况，可以看到创面修复相关研究所占比例很小。

图3. 2020-01至2025-08 organoids 和 wound healing / Tissue repair相关文献的年度发文趋势

下面是几篇高分研究结果图展示

2020，Nature，《Hair-bearing human skin generated entirely from pluripotent stem cells》

表面外胚层与CNCC共同诱导形成生发皮肤

皮肤类器官HF的色素沉着、结构和神经支配

2024，Bioactive Materials，《3-D bioprinted human-derived skin organoids accelerate full-thickness skin defects repair》

自组装球状皮肤类器官的制备与表征

3D生物打印皮肤类器官促进免疫缺陷小鼠皮肤缺损闭合

2025，Protein Cell，《Skin organoid transplantation promotes tissue repair with scarless in frostbite》

明胶水凝胶包裹的皮肤类器官促进冻伤皮肤的伤口愈合

皮肤类器官的构建与特性

目前微孔阵列技术、微流控系统、生物反应器系统、水凝胶基质和生物打印技术可以模拟体内的微环境，为类器官的发育、成熟和功能提供理想的支持，从而产生成熟度更高的类器官。

技术

方法

优势

缺点

微孔阵列技术

- 采用光刻或软光刻技术在PDMS/聚合物基质上制作10-500μm孔径的微孔结构
- 通过表面化学修饰（如RGD肽）调控细胞粘附
- 使用微流控或离心力实现细胞在孔内的3D分布

- 精确控制细胞空间排列
- 低成本高通量筛选
- 兼容活细胞成像

- 孔径固定后难以动态调整
- 细胞回收率较低（约60-70%）
- 依赖专业掩模设计

生物反应器系统

- 旋转式：通过5-25 rpm转速控制剪切力（<0.1 dyn/cm²）
- 搅拌式：采用桨叶设计（通常30-100μm间隙）维持层流
- 集成DO/pH传感器实时监测培养环境

- 培养体积可达1-10L
- 氧传输效率提高3-5倍
- 支持长期（>30天）培养

- 剪切力敏感型细胞存活率下降（如神经元）
- 设备单价>$50k

微流体技术

- 采用多层软光刻技术制作PDMS芯片（通道宽度50-200μm）
- 集成浓度梯度发生器实现生长因子时空控制
- 通过微泵系统（流速0.1-10μL/min）动态换液

- 可建立器官间连接（如肝-肠芯片）
- 单细胞分辨率微环境调控

- 气泡敏感（需脱气处理）
- 芯片寿命通常<2周

水凝胶基质

- 天然型：胶原（1-5mg/mL）、Matrigel（>8mg/mL）的pH/温度诱导凝胶化
- 合成型：PEGDA（5-20% w/v）光交联（365nm, 5-50mW/cm²）
- 复合型：掺入纳米黏土（Laponite）增强机械强度

- 弹性模量可调（0.1-50kPa）
- 支持血管网络自发形成（直径20-100μm）

- 天然基质批间差异大（CV>15%）
- 光引发剂可能有细胞毒性

3D生物打印

- 挤出式：压力20-100kPa，喷嘴直径80-400μm，打印精度±25μm
- 光固化：DLP投影分辨率达10μm
- 生物墨水含5-20×10⁶ cells/mL的GelMA/海藻酸钠

- 可构建多细胞异质结构（精度达5细胞/点）
- 支持悬空结构打印

- 打印后细胞活力通常降至70-80%
- 血管网络需牺牲材料辅助

4D生物打印

- 使用温敏材料（如PNIPAM，LCST 32℃）实现形状记忆
- 光响应型水凝胶通过405nm光触发形变（应变15-40%）
- 磁响应材料在外场下定向排列（Fe₃O₄纳米颗粒）

- 动态模拟机械刺激（如心跳/蠕动）
- 可编程形态变化（曲率变化>50%）

- 响应速度慢（分钟级）
- 长期稳定性差（>72h功能衰减）

图4.类器官成熟的培养策略

皮肤类器官在创面修复中的应用

皮肤类器官通过多种机制促进创面修复，主要包括促进上皮化、血管新生、调节炎症反应和细胞外基质重塑等。这些机制共同作用，加速伤口闭合并改善愈合质量。

促进上皮化

3D生物打印皮肤类器官：显著加速免疫缺陷小鼠全层皮肤缺损愈合，优于传统皮肤替代物。

hiPSC来源类器官+明胶水凝胶：有效改善冻伤模型的延迟愈合和瘢痕形成。

促进血管新生

类器官来源外泌体（ODEVs）：富含VEGF和促血管miRNAs，结合GelMA水凝胶可增强伤口闭合、胶原合成及血管再生。

调节炎症反应

小唾液腺类器官外泌体（MsOrg-Exo）：调控巨噬细胞从促炎M1型向修复型M2型极化。

Cxcr2过表达MSC类器官：通过ERK1/STAT3通路促进慢性糖尿病伤口愈合。

毛囊再生

带毛囊的皮肤类器官：移植后与宿主表皮整合，再生可见毛发，依赖真皮细胞机械力驱动。

拔毛后类器官培养：发现CCL2上调增强细胞多能性，优化毛囊再生效率。

汗腺再生

汗腺类器官（SGOs）：保持干细胞特性，分化为汗腺或表皮细胞，促进功能恢复。

EDA重编程汗腺类器官（iSwGOs）：HEKs转化为功能性汗腺，实现个性化再生。

表1.皮肤类器官移植用于组织修复和再生

图5.用于皮肤组织修复的有机体：通过基于iPSC/MSC的诱导培养，已经成功地产生了用于皮肤创伤修复以及毛发和汗腺再生的皮肤类器官和汗腺类器官。将皮肤类器官原位移植到缺损部位，在那里它们在体内表现出长期存活。通过渐进的细胞分化和成熟，它们与宿主组织整合以实现快速的皮肤伤口再生。

未来发展方向包括

未来促进皮肤创伤愈合的关键技术包括CRISPR介导的基因编辑技术、微流控类器官芯片技术、3D打印技术、基于AI的高通量自动化技术、类器官样本库的建立等。这些关键技术在未来的皮肤伤口愈合和改善患者结局方面具有很大的潜力。

图6.未来促进皮肤创伤愈合的关键类有机体相关技术。

参考文献

1.Yu B, Zhou D, Wang F, Chen X, Li M, Su J. Organoids for tissue repair and regeneration. Mater Today Bio. 2025;33:102013. Published 2025 Jun 23. doi:10.1016/j.mtbio.2025.102013

2.Wang Z, Zhao F, Lang H, et al. Organoids in skin wound healing. Burns Trauma. 2025;13:tkae077. Published 2025 Jan 3. doi:10.1093/burnst/tkae077

3.Lee J,Rabbani CC,Gao H, et al. Hair-bearing human skin generated entirely from pluripotent stem cells. Nature. 2020;582 (7812):399-404. doi:10.1038/s41586-020-2352-3

4.Wang W,Liu P,Zhu W, et al. Skin organoid transplantation promotes tissue repair with scarless in frostbite. Protein Cell. 2025;16 (4):240-259. doi:10.1093/procel/pwae055

5.Zhang T,Sheng S,Cai W, et al. 3-D bioprinted human-derived skin organoids accelerate full-thickness skin defects repair. Bioact Mater. 2024;42:257-269. doi:10.1016/j.bioactmat.2024.08.036

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