上海
WNT信号通路参与了人体几乎所有器官发育与组织再生过程。激活WNT信号通路调控机体干细胞，促进组织损伤后修复再生，是多种急性/慢性疾病恢复性治疗的重要策略之一。WNT配体蛋白在哺乳动物细胞翻译合成后需在内质网上进行棕榈酰化修饰，这是WNT配体分泌到胞外以及与受体蛋白结合的关键。然而，棕榈酰化修饰造成WNT配体疏水性增强，使得这一类蛋白难以纯化，且目前尚无临床成药性研究案例。
广州实验室Chan Yun-Shen研究员/杨令延副研究员在Nature Communications杂志上发表题为
Dual-ligand engineered exosome regulates WNT signaling activation to promote liver repair and regeneration的论文。该团队首创性制备了全部19种人源WNT配体工程化外体，利用iPS细胞诱导来源肝脏内皮细胞与人源肝脏类器官体外培养平台筛选出两种对人体肝脏组织再生具有协同促进作用的WNT配体。进一步，研究团队通过基因工程技术，将两种特定的配体 整合 到外 泌 体表面，该工程化外 泌 体可 超高水平 激活 经典 WNT 信号通路。 经静脉给药至小鼠体内，双配体工程化外 泌 体可高度富集于肝脏，并激活 Axin2-mGFP 荧光报告小鼠肝脏组织 水平 WNT 信号 通路。
在功能验证方面，研究团队先后构建了对乙酰氨基酚（APAP）与四氯化碳（CCl4）诱导的多种急性肝衰竭模型与慢性肝纤维化模型，通过组织学分析、肝功能指标检测等多种手段，发现肝脏的损伤程度得到显著改善，肝脏组织的再生能力明显增强，肝功能也得到了有效恢复。研究团队选取了18月龄自然衰老小鼠（≈65周岁人类），通过两周4次WNT外泌体给药治疗，可有效逆转小鼠肝脏的组织衰老水平，包括降低β-半乳糖苷酶与p21等细胞衰老标志物的表达。转录组测序结果显示，经双配体工程化外泌体处理治疗后，衰老小鼠肝脏的基因表达更接近于3月龄年轻小鼠。
研究团队已开发了无动物源成分的悬浮培养体系，联合全自动外泌体纯化设备可大规模制备高 质量WNT外泌体。因此，WNT外泌体在组织再生与器官衰老逆转的临床治疗中具有重要的应用潜力。
本文第一作者为杨令延副研究员和中山大学博士研究生王世祥，通讯作者为Chan Yun-Shen研究员。
https://www.nature.com/articles/s41467-025-64069-8
制版人： 十一
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