创新纳米药物！邢念增/王浩/安红维团队破解去势抵抗性前列腺癌耐药难题，双靶点降解显著抑制肿瘤生长

去势抵抗性前列腺癌（CRPC）作为前列腺癌进展的终末阶段，因对阿比特龙、恩杂鲁胺等雄激素受体抑制剂（AR抑制剂）的广泛耐药，仍是临床治疗的硬骨头。近日，中国中国医学科学院肿瘤医院邢念增、国家纳米科学中心王浩&安红维团队等一项发表于国际权威期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）的最新研究传来突破性进展：研究团队基于纳米技术开发出一款PSMA靶向自组装纳米PROTAC（Psa-AR），通过“精准定位+双靶降解”策略，显著抑制肿瘤生长，为晚期前列腺癌治疗提供了全新思路。

用于AR与HSP90双降解的体内自组装纳米PROTAC示意图

研究背景：CRPC耐药之痛，传统疗法失效谜题

Psa-AR在体外的蛋白质诱导自组装行为

CRPC的发生与AR信号通路的异常激活密切相关。约90%的CRPC患者会出现AR剪接变体（如AR-V7）——这类变体缺失配体结合域，传统AR抑制剂难以靶向；同时，热休克蛋白HSP90作为分子伴侣，会稳定AR及其变体的结构，维持肿瘤存活。现有HSP90抑制剂和PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）药物因系统性毒性高、药代动力学差、降解效率不足等问题，临床效果有限。目前急需一种既能精准递送，又能同时瓦解AR和HSP90的新型工具。

针对上述痛点，团队创新性地构建了PSMA（前列腺特异性膜抗原）靶向的自组装纳米PROTAC——Psa-AR。其核心设计包含三大功能模块：

• 精准靶向导航：表面修饰的PSMA特异性配体，引导纳米颗粒在PSMA高表达的前列腺肿瘤组织富集，减少对健康组织的损伤；

• 自组装脚手架：肽类骨架支持纳米结构在肿瘤微环境内可控组装，形成纤维状纳米颗粒，增强局部滞留；

• 双靶降解引擎：同时整合AR和HSP90的结合基序，招募泛素-蛋白酶体系统，诱导两种靶蛋白的邻近泛素化及降解。

Psa-AR富集与滞留的体内评价

实验数据亮眼：降解率远超传统方案

Psa-AR的体内抗肿瘤疗效

在22Rv1 CRPC小鼠模型中，Psa-AR展现出显著优势：

• 高效降解双靶点：AR全长蛋白降解率达80%，难治性AR-V7降解74%，HSP90水平降低65%，远超现有PROTAC单药或小分子抑制剂联用的效果；

• 靶向性强，系统毒性低：与非组装对照组（P-AR）相比，Psa-AR在肿瘤组织的积累量提升4倍，且体内滞留时间延长，血液中药物暴露量显著降低；

• 协同机制独特：HSP90被降解后，其分子伴侣功能受损，间接导致依赖HSP90稳定的AR-V7无法正确折叠，最终被蛋白酶体清除。

Psa-AR的体内抗肿瘤疗效

临床转化与展望：模块化设计打开想象空间

Psa-AR的价值不仅限于CRPC。其模块化特性使其具备广泛转化潜力：

• 适配多癌种：通过替换PSMA靶向基团，可针对HER2、EGFR等其他肿瘤抗原开发类似系统，覆盖乳腺癌、肺癌等多种实体瘤；

• 优化更智能：结合计算建模与AI设计，未来可精准调控结合亲和力、降解效率，推动个性化降解；

• 探索新机制：体内邻近降解特性为研究复杂蛋白互作网络提供了活体探针，可高精度解析特定细胞区室内的信号通路。

这项研究巧妙融合了纳米自组装、靶向递送与双靶降解技术，为解决CRPC耐药问题提供了更优的方案。Psa-AR不仅验证了纳米PROTAC在双重靶标协同降解中的可行性，更通过模块化设计为下一代纳米药物的工程化改造奠定了基础。若后续临床试验顺利，或将成为晚期前列腺癌治疗的新武器，同时为其他耐药性肿瘤的治疗提供参考。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02444-z

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