PNAS丨曹流团队揭示DNA损伤应答通路ATM-CHK2调控线粒体自噬维系细胞稳态的新机制

越来越多的证据表明，线粒体不仅是传统意义上细胞的 “能量 工厂” ，同时通过多种应激机制调控细胞命运。 线粒体自噬是一种 细胞适应性 线粒体应激 反应 ， 通过 选择性清除受损线粒体，维系 细胞 稳态 。线粒体活性氧（ mtROS ） 作为 线粒体 应激信号如何启动线粒体自噬反应的分子机制 尚不 明确。

中国医科大学曹流教授团队长期致力于探索DNA损伤 应答 通路ATM-CHK2在细胞应激响应及稳态维系中的作用机制。前期发表于EMBO J (2020) 的研究 ，揭示了ROS-ATM-CHK2 -Beclin 1 通路 调控氧化应激诱导的细胞自噬反应，通过清除受损线粒体进而 维系 细胞氧化还原 稳态 的新途径 。

近期，该团队在 PNAS 上发表题为

Mitochondrial ROS triggers mitophagy through activating the DNA damage response signaling pathway

本研究 揭示了 ，线粒体 损伤产生的mtROS 作为信号分子， 通过激活DNA损伤应答通路ATM-CHK2调控受损线粒体的标识与选择性识别以及自噬体膜形成等 线粒体自噬 的协同机制。 首先， 线粒体应激压力激活的 CHK2， 通过线粒体TOM22/TIM23复合体转位到线粒体基质内， 磷酸化线粒体膜蛋白ATAD3A第371位丝氨酸，抑制PINK1蛋白向线粒体内膜的转运，引发PINK1在线粒体外膜累积并启动 受损 线粒体 的泛素化标识 。另外，活化后的CHK2 磷酸化 自噬衔接蛋白OPTN的第177和473位丝氨酸，从而 促进 泛素化 标识的 线粒体靶向自噬体清除的效率。最后，CHK2通过磷酸化 自噬相关蛋白 Beclin 1第90和93位丝氨酸促进自噬膜的形成。在 氧化应激相关 的肾缺血再灌注模型中，Chk2基因敲除小鼠表现出线粒体自噬诱导能力受损及组织功能障碍。

本研究揭示了DNA损伤应答通路ATM-CHK2不仅可以感知DNA损伤信号在细胞核内维持基因组稳态，同时可以感知mtROS信号在细胞质内触发线粒体自噬维系细胞氧化还原稳态。该项研究为ATM-CHK2通路在细胞稳态维系机制中提供全新的见解 。

中国医科大学郭启强教授、王珊珊博士、江孝友博士、解晓晨副教授为该论文的共同第一作者；中国医科大学曹流教授、郭启强教授、宋晓宇教授、匹兹堡大学医学院Toren Finkel教授为该论文的通讯作者。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2502841122

制版人： 十一

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