Oncogene丨郑红团队发现G蛋白偶联受体FPR3通过维持肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制功能以加速胃腺癌的进展

巨噬细胞是微环境免疫系统的重要组成部分，在维持组织稳态、协调炎症应答和通过抗原呈递和吞噬作用应对急性和慢性损伤方面发挥着关键作用。同时它们是恶性肿瘤中数量极为丰富的肿瘤内免疫细胞，在胃腺癌肿瘤中是占比最高的免疫细胞【1】。巨噬细胞由肿瘤微环境驯化可形成肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages, TAMs），TAMs在肿瘤进展、血管生成和促炎性吞噬中发挥作用，在肿瘤中可同时发挥促癌和抑癌功能，其原因主要是由于TAMs具有极高的异质性【2】。尤其是在胃腺癌中，TAMs复杂转录特征使得简单M1/M2分类无法判断TAMs的具体功能【3】，且这种异质性仍不明确。全面理解各类巨噬细胞亚群在胃腺癌微环境中的作用，深入探究其分化过程和功能调控机制有助于针对胃腺癌及其相关巨噬细胞提供靶向治疗。N-甲酰肽受体3（FPR3）是介导先天免疫的跨膜G蛋白偶联受体【4】，其在肿瘤免疫尤其是在肿瘤相关巨噬细胞中的具体作用和调控机制仍不清楚，因此探究此机制将对胃腺癌的临床治疗提供全新思路。

近日，安徽医科大学郑红教授团队在Oncogene杂志上在线发表了题为FPR3 sustains the immunosuppression of tumor-associated macrophages and accelerates the progression of gastric adenocarcinoma的研究论文，揭示了G蛋白偶联受体FPR3在胃腺癌肿瘤微环境中的免疫调节功能，证实FPR3通过参与调控巨噬细胞的极化过程维持TAMs的免疫抑制功能，并加速胃腺癌的肿瘤进展。

研究人员对6个临床胃腺癌样本进行单细胞RNA测序，共31,926个细胞，其中包含了499个巨噬细胞。这些TAMs表现出显著异质性，形成五个细胞亚群。在对这5个亚群分成M1和M2后，作者发现M2型巨噬细胞增强了脂质代谢、生物能量代谢和抗原呈递功能，并具有相对成熟和稳定的分化过程，与胃腺癌患者不良预后相关。作者对M2型巨噬细胞的异质性也进行了解析，在对5个Clusters的免疫调节特征分析发现，即使在同一M2亚型内，也存在不同的免疫调节功能，不同亚群免疫激活或抑制相关的免疫调节基因具有截然不同的表达模式。

随后作者发现M2型巨噬细胞与肿瘤细胞之间可能通过FPR3/ANXA1介导的通讯机制进行信号传递，且FPR3在M2型巨噬细胞中独特表达且与特定类型的M2极化相关。为了进一步评估FPR3在巨噬细胞中的作用，研究者在人单核细胞系THP-1和小鼠巨噬细胞系Raw264.7中建立了稳定的FPR3敲低细胞系，敲低FPR3的M0巨噬细胞呈现出更多的M1巨噬细胞极化趋势，提示FPR3可改变巨噬细胞的分化路径。并且作者通过与肿瘤细胞共培养实验发现，敲低FPR3会导致ROS水平升高，这可能与抑制M2型巨噬细胞极化有关。作者进一步探究了FPR3调控巨噬细胞对T细胞的细胞激活和杀伤功能的影响，FPR3阳性巨噬细胞可提升PD-1表达水平，同时抑制T细胞活化。而敲低FPR3可适度增强T细胞免疫活性，使用FPR3的内源性激动剂F2L则得到相反结果，提示FPR3可能影响巨噬细胞的极化过程，进而影响周围免疫细胞和肿瘤细胞重塑免疫抑制微环境。

为了深入探讨FPR3是否通过影响TAMs从而参与到维持肿瘤细胞的稳态中，作者利用共培养实验确定敲低巨噬细胞中的FPR3会显著影响胃腺癌细胞的凋亡水平及其侵袭和迁移的能力，抑制了肿瘤细胞的恶性行为学功能。小鼠异体移植瘤实验也确定FPR3敲低的巨噬细胞显著抑制肿瘤进展和肿瘤转移。因此，抑制巨噬细胞的FPR3表达可以抑制胃腺癌的进展和转移，这部分是通过影响巨噬细胞极化过程发挥作用的。最后，作者对FPR3抑制的巨噬细胞进行了转录组测序以探究FPR3在巨噬细胞极化失衡中的内在作用，并证实FPR3通过上调FZD7和CCDC88C，激活细胞内的Wnt/PCP通路及其下游JNK信号，从而促进TAMs的形成。而靶向抑制FZD7可降低免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞的形成。

FPR3+巨噬细胞通过调控Wnt/JNK信号通路影响肿瘤细胞的增殖，转移和免疫逃逸

综上所述，本研究解析了胃腺癌中巨噬细胞异质性，确定了免疫抑制巨噬细胞的复杂组分和功能差异，并阐明FPR3在TAMs可塑性中的机制， FPR3+巨噬细胞介导的Wnt/JNK信号通路可调节TAMs稳态和极化过程，通过重塑免疫抑制微环境，加速胃腺癌肿瘤的进程。这些发现表明， FPR3可作为免疫抑制性TAMs的新型标志物，并为靶向胃腺癌肿瘤微环境的潜在治疗策略提供新的见解。

安徽医科大学的郑红教授为该论文的第一通讯作者，安徽医科大学第一附属医院的彭春伟副教授和安徽医科大学的阚晨副教授为共同通讯作者，安徽医科大学的孙敏琼博士为该论文的第一作者，谭振亚博士和林可琼硕士为共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41388-025-03578-8

制版人：十一

参考文献

1. Cassetta L, Pollard JW. Targeting macrophages: therapeutic approaches in cancer.Nat Rev Drug Discov2018; 17: 887-904.

2. Li J, Sun J, Zeng Z, Liu Z, Ma M, Zheng Z et al. Tumour-associated macrophages in gastric cancer: From function and mechanism to application.Clin Transl Med2023; 13: e1386.

3. Sathe A, Grimes SM, Lau BT, Chen J, Suarez C, Huang RJ et al. Single-Cell Genomic Characterization Reveals the Cellular Reprogramming of the Gastric Tumor Microenvironment.Clin Cancer Res2020; 26: 2640-2653.

4. Klaver D, Posch B, Geisler A, Hermann M, Reider N, Heufler C. Peptides from allergenic lipocalins bind to formyl peptide receptor 3 in human dendritic cells to mediate TH2 immunity.Journal of Allergy and Clinical Immunology2020; 145: 654-665.

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