MIT团队新突破：改造免疫细胞抗癌，不会被患者身体排斥了

在对抗癌症的征途中，科学家们又开发出一种新型武器——嵌合抗原受体自然杀伤细胞 (Chimeric Antigen Receptor-Natural Killer, CAR-NK) 。与我们更为熟知的 CAR-T 细胞疗法相似，这些经过基因编程的 CAR-NK 细胞能够精准攻击癌细胞。

最近，来自麻省理工学院（MIT）和哈佛医学院的研究团队开创了一种全新的 CAR-NK 细胞工程改造方法，使其被患者免疫系统排斥的可能性大大降低——而免疫排斥正是这类治疗的常见缺陷。

这项进步也为开发“现成” CAR-NK 细胞疗法铺平了道路，使得患者在确诊后能立即获得治疗，而不必像传统 CAR-NK 或 CAR-T 疗法那样，需要经历数周的细胞工程周期。

“这项技术让我们能够通过一步到位的工程改造，制造出既能避免宿主 T 细胞和其他免疫细胞排斥，又能更高效、更安全地杀伤癌细胞的 CAR-NK 细胞，”该研究的资深作者之一、MIT 生物学教授、科赫综合癌症研究所成员 Jianzhu Chen 表示。

在一项针对拥有人源化免疫系统的小鼠的研究中，研究人员证明了这些经过改造的 CAR-NK 细胞能够在有效摧毁大多数癌细胞的同时，成功规避宿主免疫系统的攻击。

这项研究的另一位资深作者是哈佛医学院及丹娜—法伯癌症研究所的医学副教授 Rizwan Romee。论文的第一作者则是科赫研究所的博士后及丹娜—法伯癌症研究所的研究员 Fuguo Liu。该研究成果已发表在《自然通讯》(Nature Communications) 杂志上。

规避免疫系统

NK 细胞是人体免疫防御系统的关键组成部分，其核心职责是定位并清除癌细胞和病毒感染的细胞。它们采取的一种名为“脱颗粒”的细胞杀伤策略，同样也为 T 细胞所用。在这一过程中，免疫细胞会释放一种叫做穿孔素的蛋白，该蛋白能够在靶细胞膜上打孔，从而诱导其凋亡。

在传统的 CAR-NK 癌症治疗流程中，医生首先需要从患者体内采集血液样本，分离出 NK 细胞，然后通过基因工程技术，让它们表达一种名为嵌合抗原受体 (Chimeric Antigen Receptor, CAR) 的特殊蛋白。这种受体经过精心设计，能够特异性地识别并结合癌细胞表面的靶蛋白。

随后，这些改造后的细胞需要在体外经过数周的扩增培养，直到数量足够回输到患者体内。这种流程与 CAR-T 细胞疗法的制备过程非常相似。目前，已有数种 CAR-T 疗法获批用于治疗淋巴瘤和白血病等血液癌症，但 CAR-NK 疗法仍处于临床试验阶段。

传统的自体细胞疗法不仅耗时漫长，而且从患者体内提取的细胞活性可能不如来自健康捐赠者的细胞。因此，研究人员一直在探索一种替代方案：使用来自健康捐赠者的 NK 细胞。

这种“异体”细胞可以被大量培养并提前制备，随时取用。然而，这种方法的致命缺陷在于，接受者的免疫系统很可能会将这些外来细胞识别为“非我”并发起攻击，导致它们在发挥作用前就被清除。

在最新的研究中，MIT 的团队着手解决如何让 NK 细胞在患者免疫系统面前“隐身”的难题。通过深入研究免疫细胞间的相互作用，他们发现，如果 NK 细胞不携带一种名为人类白细胞抗原 (Human Leukocyte Antigen, HLA) I 类蛋白的表面蛋白，就能有效躲避宿主 T 细胞的攻击。通常情况下，NK 细胞表面表达的 HLA 蛋白一旦被免疫系统识别为外来物，就会触发攻击。

为了利用这一机制，研究人员通过基因工程，让细胞表达一段能够干扰 HLA I 类蛋白基因的小干扰 RNA (short interfering RNA, siRNA)。同时，他们还植入了 CAR 基因以及另外两种基因之一：程序性死亡配体 1 (PD-L1) 或单链 HLA-E (single-chain HLA-E, SCE)。PD-L1 和 SCE 蛋白能够通过上调与癌细胞杀伤相关的基因，进一步增强 NK 细胞的效能。

所有这些基因片段都可以被整合到一个被称为“构建体”的单一 DNA 片段上，这使得将健康的捐赠者 NK 细胞转化为具备免疫规避能力的 CAR-NK 细胞变得异常简便。研究团队利用这一构建体，成功制造出靶向 CD-19 蛋白的 CAR-NK 细胞。CD-19 蛋白常见于淋巴瘤患者的 B 细胞癌细胞表面。

解除封印的 NK 细胞

研究人员在植入了人源化免疫系统和淋巴瘤细胞的小鼠模型上测试了这些 CAR-NK 细胞的威力。

实验结果显示，接受了新型 CAR-NK 细胞治疗的小鼠，其体内的 NK 细胞种群至少维持了三周，并几乎完全清除了体内的癌细胞。相比之下，在另外两个对照组中——一组接受未经任何基因修饰的 NK 细胞，另一组接受仅携带 CAR 基因的 NK 细胞——宿主的免疫系统迅速攻击并清除了这些外来的捐赠细胞。在这些小鼠体内，NK 细胞在两周内就消失殆尽，癌症则不受控制地蔓延。

研究人员还发现，这些经过精密工程改造的 CAR-NK 细胞引发细胞因子释放综合征的风险要低得多。细胞因子释放综合征是免疫疗法中一种常见的、可能危及生命的严重副作用。

鉴于 CAR-NK 细胞潜在的更优安全性，Jianzhu Chen 预计，它们最终可能在某些应用场景中取代 CAR-T 细胞。他补充说，对于目前正在开发中的、用于靶向淋巴瘤或其他类型癌症的 CAR-NK 疗法，都可以通过引入本研究开发的构建体进行升级改造。

目前，研究团队希望与丹娜—法伯癌症研究所的同仁合作，尽快将这一方法推向临床试验。此外，他们还正与一家本地生物技术公司合作，测试利用 CAR-NK 细胞治疗狼疮的可行性。狼疮是一种自身免疫性疾病，其特征是免疫系统错误地攻击自身的健康组织和器官。

https://news.mit.edu/2025/engineered-natural-killer-cells-could-help-fight-cancer-1008