Nat Neurosci：致幻剂如何欺骗大脑的血氧信号？华盛顿大学团队揭示其通过解耦神经血管耦合欺骗大脑的机制

临床试验已证实，迷幻剂（如赛洛西滨和麦角酸二乙胺）能快速、显著改善情绪障碍和物质使用障碍，从而激发了对其治疗机制的深入探索。这类药物可引发深刻的感知、情绪和认知改变，统称为“迷幻体验”。阐明这些效应的神经生物学基础，是推动其治疗潜力发展的关键一步。

（图片源自网络）

基于此，2025年10月13日，华盛顿大学Adam Q. Bauer研究团队在nature neuroscience杂志发表了“Psychedelic 5-HT2A receptor agonism alters neurovascular coupling and differentially affects neuronal and hemodynamic measures of brain function”，揭示了致幻剂通过激活5-HT2A受体改变神经血管耦合，差异性影响脑功能的神经元与血流动力学指标。

人类神经影像研究常将致幻剂引起的脑功能变化归因于5-HT2A受体介导的神经调节，但往往忽视其血管活性。本研究发现，裸盖菇素可改变人fMRI中的血流动力学响应，提示可能干扰神经血管耦合。在清醒小鼠中，致幻剂DOI不同地改变了皮层神经元活动与血流动力学信号之间的耦合并导致基于神经元和血流信号的功能连接结果不一致。这些效应可被5-HT2A受体拮抗剂MDL100907逆转。结果表明，迷幻剂可解离神经元与血流信号，提示解释基于血液的脑成像数据时需谨慎考虑其神经血管影响。

图一 5-HT2A受体激动对皮层神经活动与血流动力学的影响

任务诱发响应在使用裸盖菇素、哌甲酯或无药物的受试者中进行评估，任务为视听匹配。采用双伽马函数建模多个感觉和运动相关脑区的血流动力学响应（HRF），参数包括峰值、弥散度和峰值时间（TTP）。结果显示，裸盖菇素普遍缩短TTP，降低视觉和听觉皮层的弥散度并减弱视觉皮层的峰值响应，提示致幻剂可能改变神经与血流响应的耦合关系，干扰神经血管耦合（NVC）。

在小鼠实验中，通过全脑光纤成像结合表达钙指示剂jRGECO1a的转基因小鼠同步记录致幻剂量DOI对皮层神经活动与血流的影响。使用MDL阻断5-HT2AR、亚致幻剂量DOI及非致幻激动剂利舒脲作为对照，并通过甩头反应验证致幻效应。

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虽然5-HT2AR激活可能通过Gq通路引发非放电依赖的细胞内钙释放，但离体实验证实该信号缓慢且不影响电刺激诱发的钙响应。体内分析通过时间滤波排除此类非神经元放电信号，因此WFOI所测钙信号可靠反映动作电位相关的群体神经活动。

综上，揭示了致幻性5-HT2A受体激动对神经与血流响应的特异性影响。

图二 DOI解离诱发的神经活动与血流动力学响应

使用Cohen's d效应量对胡须刺激诱发的神经和血流动力学响应进行逐像素分析。给药前，刺激右侧胡须可在对侧初级体感桶状皮层和运动桶状皮层诱发典型的神经活动和血流响应。DOI对钙信号和血流响应的空间分布产生了差异化影响。例如，钙活动响应在压后皮层和躯体运动区减弱，而血流响应在运动皮层减弱，却在体感和听觉区增强。在S1b区域，DOI减弱了钙响应的效应量，但未改变血流响应的效应量或响应范围。

进一步对S1b区域的信号进行平均以考察DOI对响应时程的影响。结果显示，DOI增强了钙信号的峰值和持续期响应，但未改变其时间上的效应量，提示背景或刺激期间的变异性可能增加。相比之下，血流动力学的持续响应在DOI及DOI加MDL处理后均下降且DOI显著降低了效应量。此外，DOI处理后血流响应出现更大的刺激后负向偏移，这与组织氧合降低、脱氧增加有关。

图三 致幻性5-HT2A受体激动在局部和整体尺度上改变神经血管耦合

作者研究了5-HT2A受体激动剂是否影响整体或局部的神经血管耦合。

给药前，静息态的血流动力学响应（HRF）与刺激诱发的HRF相似。注射致幻性剂量的DOI后，HRF出现显著变化：在时间零点前出现非因果性峰值，模型拟合变差，提示系统偏离了线性和因果假设；同时delta频段传递增强，上升时间（TTP）延长，响应变窄（FWHM减小）。

在全脑映射中，DOI诱导的非因果性峰值广泛存在于整个皮层，尤其在扣带、额叶和运动区HRF变窄最明显。不同脑区反应相反：高级皮层（如额叶、扣带）HRF峰值下降、延迟增加，而低级皮层（如体感、顶叶）峰值上升、延迟缩短。该非因果特征也在交叉协方差和相位分析中得到验证。

进一步比较发现，低剂量DOI（无致幻作用）不影响NVC。而非致幻性5-HT2A激动剂利舒脲也未改变HRF形态或空间模式，其对神经和血流活动的影响与生理盐水相似，仅轻微抑制钙信号。表明这些NVC改变特异性地与致幻性5-HT2A激活相关。

总结

该研究不仅深化了对致幻剂作用机制的理解，更对整个脑科学领域的方法论提出了重要警示：在神经活动与血流响应的“默认耦合”可能被打破的情况下，必须重新审视基于血氧信号的功能成像数据，推动更精准、多维度的脑功能评估体系的发展。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41593-025-02069-z

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