模拟目标试验： SGLT2i治疗糖尿病合并CVD患者的真实世界获益（IF=10.6）

2025 年 9 月 30 日，《 Cardiovascular Diabetology 》（ IF=10.6 ）发表了一篇模拟目标试验，在真实世界中评估了 SGLT2i 治疗 2 型糖尿病合并心血管疾病患者的疗效。研究显示：真实世界中，与 DPP4i 相比，该患者群体持续使用 SGLT2i 能够有效降低主要不良心血管事件、心衰住院、心血管疾病死亡及全因死亡的发生风险；SGLT2i在真实世界人群中的绝对获益大于临床试验中意向性治疗分析的估计值。

原文链接： https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-025-02924-0

研究背景

钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）已成为2型糖尿病（T2D）合并已确诊心血管疾病（CVD）患者降低心血管风险的基石疗法。许多随机对照试验（RCT）已证明SGLT2i能显著降低心血管结局事件。但研究结果向真实世界实践的转化依然充满挑战。

近来的方法学进展可以稳健地估计绝对风险、风险差异以及持续的治疗效果，提供比以往依赖风险比（HR）的传统模型更具临床可解释性的药物有效性衡量指标。

本研究利用丹麦全国性登记数据，在真实世界中对比持续使用SGLT2i与DPP4i的长期心血管影响。研究于真实世界中纳入与EMPA-REG试验相似的人群，比较RCT与真实世界的结果，并采用先进的因果推断方法报告绝对风险和风险差异，以提供临床可解释的估计值。

研究方法

研究数据来自丹麦全国性登记数据，包括七个登记库。纳入2013-2021年首次开具SGLT2i或DPP4i处方的、满足EMPA-REG试验纳排标准的患者（详见下图）。基线数据（1993-2022年）中，个体处方中必须仅包含一个种类的药物。随访结束时间为2022年12月31日、参与者移民或死亡。

图.研究人群

协变量

基线：年龄（连续变量）、性别、等值化收入（五年平均收入的四分位数，Q1代表最低收入组）、教育水平、T2D病程（0-1年、2-5年、5-10年、>10年）、及基线前一年内最近一次糖化血红蛋白 (HbA1c)水平（单位：mmol/mol，连续变量）、基线时使用的降糖药物和心血管药物、合并症（缺血性心脏病、心衰、卒中、外周动脉疾病、肾脏疾病、糖尿病视网膜病变、慢阻肺、高血压和房颤）。

随访期：每六个月随访，患者诊断某种疾病或开具相关处方视为该随访阶段的时依协变量。

结局

结局指标与EMPA-REG试验一致。主要复合终点是主要不良心血管事件（MACE），定义为心血管死亡、首次发生心梗或卒中。次要终点是主要复合终点或不稳定心绞痛的发生。其他终点包括复合终点中的各个组成部分，以及全因死亡、血运重建和心衰。

统计分析方法

统计分析采用离散时间框架下的纵向目标最小损失估计法（LTMLE），以六个月（182天）为间隔进行分析，报告95%置信区间的绝对风险和风险差。

对性别、年龄、HbA1c、合并症和用药情况分层，进行亚组分析。

采用Aalen-Johansen估计量分析治疗依从性，将非依从定义为两次配药间隔超过180天。

研究结果

研究确定了包含15,524名个体的研究人群，SGLT2i组：6,025人；DPP4i组：7,499人。两组36个月非依从率估计值分别为53%和52%。

主要终点和次要终点

在36个月时，与DPP4i相比，持续使用SGLT2i与更低的MACE、心衰住院、心血管死亡以及全因死亡风险相关。

• MACE：SGLT2i组的风险为11.5%，而DPP4i组为14.2%，绝对风险差为2.8个百分点（95% CI: 1.1–4.4）；三年相对风险为0.80（95% CI: 0.70–0.92）。

• 心衰住院：降幅最大，绝对风险差为5.1个百分点（95% CI: 4.3–6.0）；三年相对风险为0.24（95% CI: 0.17–0.35）。

• 心血管死亡：绝对风险差为1.4个百分点（95% CI: 0.3–2.5）；三年相对风险为0.83（95% CI: 0.72–0.96）。

• 全因死亡：绝对风险差为3.1个百分点（95% CI: 1.5–4.7）；三年相对风险为0.81（95% CI: 0.72–0.91）。

• 卒中：估计绝对风险差为2.4个百分点（95% CI: 1.7–3.1）；三年相对风险为0.35（95% CI: 0.22–0.54）。

图.不同结局调整后的绝对风险差异

真实世界与EMPA-REG的比较

EMPA-REG未报告绝对风险。通过使用PlotDigitizer检查其Kaplan-Meier曲线获取数据。

表. 不同结局在临床试验和真实世界的绝对风险差

EMPA-REG（安慰剂 vs. 恩格列净）

真实世界（本研究，DPP4i vs. SGLT2i）

MACE

约1.6%

2.8%

心衰住院

约1.4%

5.1%

全因死亡

约2.6%

3.1%

心血管死亡

约2.2%

1.4%

模拟EMPA-REG试验纳排标准的真实世界研究显示，持续使用SGLT2i治疗三年，能够有效降低心血管死亡、全因死亡率以及需住院的心力衰竭发生风险。与SGLT2i有效性的现有证据一致。研究使用模拟目标试验扩展了证据，在不受随机试验严格限制的情况下，估计了持续治疗的效果，同时考虑了常规临床实践中混杂因素随时间的动态变化。

与DPP4i相比，SGLT2i在MACE上的绝对风险差为2.8%，意味着每治疗1000名患者三年，可预防28起MACE事件。在心衰住院风险上，SGLT2i效果更加显著，绝对风险差达5.1%。

针对EMPA-REG试验的MACE，需治疗人数 (NNT) 为63人，而真实世界为36人，心衰住院方面NNT分别为71和20人。这可能反映了常规临床实践中较高的基线风险，这一因素增加了治疗的绝对获益。

研究优势

研究结合了提供全面高质量数据的丹麦全国性登记系统与因果推断方法。LTMLE主要优势在于其能够动态调整时依混杂因素，更准确地反映真实世界的治疗动态，其表现甚至优于Cox模型。LTMLE能够报告绝对风险和风险差，这些指标具有临床可解释性。这种灵活性对于估计真实世界的治疗效果至关重要，也能在评估持续治疗效应时提升试验分析的质量，因为随机化仅能确保基线时的平衡。此外，这种新方法具有双重稳健性，降低了模型设定错误的风险。

研究局限性

• 研究结果有效性依赖于"可交换性"假设：在已观测的混杂因素条件下，两个治疗组中的患者在结局风险方面具有可比性。

• 未测量的混杂因素，如医生的处方偏好等，仍可能影响治疗选择并引入偏倚。

• 登记系统中缺乏BMI、运动水平和吸烟状况的数据，这些未测量混杂因素若存在差异，也可能影响研究结果。

• 在模拟试验中需确保所有患者亚组具有足够的代表性，以准确估计结局风险。研究通过在建模前进行细致的描述性分析来缓解这些风险。

• 研究的估计值代表的是持续用药的效果，但真实世界中治疗的持久性很少达到100%。所以常规护理中SGLT2i的实际影响可能小于研究估计的反事实效应。

• 研究使用丹麦登记系统，研究结果向其他人群的推广可能受到限制。

研究结果

本研究证实，在T2D合并CVD患者中，持续SGLT2i治疗在降低心血管事件方面具有真实世界有效性。SGLT2i在真实世界人群中的绝对获益大于临床试验中意向性治疗分析的估计值。

参考文献：Cardiovasc Diabetol 24, 371 (2025). https://doi.org/10.1186/s12933-025-02924-0

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