JACC发表迄今最全面Meta分析：探讨GLP-1RAs在不同人群中的心血管效应和安全性（IF=22.3）

2025年8月27日，JACC（IF=22.3）发表了一篇系统综述和Meta分析，评估了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）治疗的心血管影响。研究表明：GLP-1RAs降低了全因死亡、心血管死亡和主要不良心血管事件的发生率；减少了严重不良事件、心梗、急性肾衰竭、心衰和感染，但增加了胃肠道和胆囊疾病的发生风险。

原文链接：https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2025.08.027

研究背景

GLP-1RAs在心血管方面已表现出显著益处，特别是对于糖尿病患者。但仍需进一步明确其在合并糖尿病、慢性肾病、肥胖或心衰的患者群体中的有效性和安全性特征。

先前相关Meta分析可能存在一定的局限性，如仅纳入特定人群、未纳入近期试验或安全性综合评估不完整等。

本研究综合了21项随机对照试验，涉及近10万名患者，包含最新的心血管和肾病结局的研究，为GLP-1RAs治疗糖尿病和非糖尿病人群的有效性和安全性提供了迄今为止最全面的汇总评估。

研究方法

检索PubMed MEDLINE、EMBase、Cochrane Library、Scopus及CENTRAL从建库至2025年4月1日的文献。同时检索了主要心脏病学会网站、新闻资讯以及符合条件研究的参考文献列表。对纳入文章的参考文献采用滚雪球法进行审查。

纳入符合以下标准的随机对照试验：将参与者随机分配至治疗剂量的GLP-1RAs组与安慰剂/对照组；至少包括一个主要结局。排除涉及尚未获批GLP-1RAs的研究。

主要结局指标包括死亡率（全因死亡和心血管死亡）、试验定义的主要不良心血管事件（MACE）以及严重不良事件。次要结局指标包括心梗、卒中、心衰住院、胃肠道疾病、胆囊疾病、急性肾衰竭、感染、胰腺炎和肿瘤。

统计分析方法

为考虑不同的随访时间和生物学变异性，研究通过随机效应模型进行Pairwise Meta分析，基于重新计算的患者年数据，估算各结局的发病率比值（IRRs）。

研究采用GRADE评估证据的确定性，使用试验序贯分析探索结果的结论性。

异质性通过τ²和I²统计量评估，I²值分别以<25%、25-50%或>50%定义为低、中或高度异质性。所有分析均包含针对所使用的特定GLP-1RA的预设亚组交互检验。预设的亚组分析用于评估关键患者亚组中研究结果的稳健性，包括：(i) 糖尿病；(ii) 慢性肾病；(iii) 肥胖；或(iv) 射血分数降低。

采用逐一剔除法、风险比进行敏感性分析。根据主要结局的绝对风险差异，计算了以预防或导致一次不良事件的需治疗病例数（NNT）和需伤害病例数（NNH）。

研究结果

共纳入21项随机对照试验，涵盖99,592名患者和321,003患者年，平均随访2.4年。试验共涉及八种不同的GLP-1RAs：利司那肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、司美格鲁肽、艾培格那肽、度拉糖肽、阿必鲁肽和替尔泊肽。

与对照组相比，GLP-1RAs组全因死亡率显著降低（IRR 0.88；95% CI 0.84–0.92；p<0.01，NNT=121，GRADE：高确定性证据）。不同药物亚组间无显著差异（交互作用p=0.77）。

图.全因死亡情况

与对照组相比，GLP-1RAs组心血管死亡显著降低（IRR 0.87；95% CI 0.81–0.92；p<0.01，NNT=170，GRADE：高确定性证据）。不同亚组间无显著差异（交互作用p=0.57）。

图.心血管死亡情况

与对照组相比，GLP-1RAs组显著降低了MACE的发生（IRR 0.87；95% CI 0.83–0.91；p<0.01，NNT=66，GRADE：高确定性证据）。不同亚组间无显著差异（交互作用p=0.052）。

图.MACE情况

与对照组相比，GLP-1RAs组的严重不良事件显著减少（IRR 0.91；95% CI 0.87–0.96；p<0.01，NNH=92，GRADE：中等确定性证据）。不同亚组间无显著差异（交互作用p=0.21）。

图.严重不良事件

与对照组相比，GLP-1RAs与以下事件显著减少相关：心梗（IRR 0.85；95% CI 0.78–0.94；p<0.01）、心衰住院（IRR 0.85；95% CI 0.75–0.97；p=0.01）和感染（IRR 0.90；95% CI 0.85–0.96；p<0.01）。急性肾衰竭方面仅显示出数值上的降低，未达到统计学显著性（IRR 0.91；95% CI 0.83–1.00；p=0.053）。

与对照组相比，GLP-1RAs与胃肠道疾病（IRR 1.63；95% CI 1.36–1.97；p<0.01）和胆囊疾病（IRR 1.26；95% CI 1.12–1.41；p<0.01）的显著增加相关。

两组脑卒中、胰腺炎或肿瘤的发生无显著差异。不同亚组间，心梗和胃肠道疾病结局存在显著的差异（交互作用p均<0.01）。

Meta分析整合了GLP-1RAs心血管结局的最新试验，系统比较了所有已上市的药物。研究表明，与对照组相比，GLP-1RAs可显著降低全因死亡率、心血管死亡率和MACE风险，试验序贯分析证实该结论具有确定性，证据等级为高级；且在不同GLP-1RA亚组、合并/不合并共病（糖尿病、肥胖、慢性肾病或心衰）的患者群体中的获益一致。研究再次证实了GLP-1RAs除了降糖以外的多效性。

GLP-1RAs总体安全性良好。虽然会增加胃肠道和胆囊疾病风险，但GLP-1RAs可以降低严重不良事件、心梗、心衰住院和感染发生率。

不同GLP-1RAs的疗效和安全性存在差异，临床应根据患者个体风险特征和治疗目标选择特定药物。

研究优势

• 本研究为首个综合了21项随机对照试验（包括最新心血管和肾脏结局研究）证据的Meta分析，涵盖近10万名参与者。

• 研究提供了迄今为止对不同GLP-1RAs在糖尿病和非糖尿病人群中有效性和安全性的最全面汇总评估。

• 本研究使用的IRR（校正不同的随访时间），试验序贯分析（评估结果确定性），证据质量评价等分析方法增强了研究结果的临床适用性。二次分析有足够的广度，进一步强化研究稳健性。

• 研究具有重要的临床实践意义，研究结果强化了指南推荐（推荐合并动脉粥样硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者使用GLP-1RAs），还可能支持将GLP-1RAs用于肥胖或具有多重心血管危险因素的患者（不论是否合并糖尿病）；研究结果有助于为特定亚组确定合适的药物，优化个体化治疗策略。

研究局限性

• 缺乏患者个体水平数据，无法深入研究可能影响治疗效果的协变量。

• 纳入试验在GLP-1RAs类型、给药方案、研究人群和结局定义方面存在差异，带来了潜在的临床异质性，可能引入不可量化的偏倚风险。

• 某些结局指标存在显著的统计学异质性和发表偏倚风险。但已使用随机效应模型及剪补法对结果进行调整。

• 患者年数据是基于现有平均随访时间计算的，可能无法充分反映早期发生的事件，而仅能体现试验间的随访差异。

• 由于缺乏GLP-1RAs之间的直接头对头比较，限制了关于某个药物优越性结论的强度。

• 某些高危人群（如晚期慢性肾病患者或射血分数降低的心衰患者）代表性不足，研究结果在这类人群中的普适性仍不确定。

• 治疗获益仅限于各试验报告的治疗时长，最佳治疗时长有待确定。

研究结论

GLP-1RAs可降低高危人群的死亡和MACE风险，表现出了血糖控制以外的益处，但伴随着胃肠道和胆囊风险增加。不同药物疗效和耐受性的差异支持根据个体化制定GLP-1RAs治疗方案。

参考文献：JACC. 2025, 0 (0) .https://doi.org/10.1016/j.jacc.2025.08.027

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