Nat Commun｜尹金龙团队发现胶质母细胞瘤免疫治疗新策略

胶质 母细胞瘤（ Glioblastoma, GBM ）是最常见且 最致命 的原发性脑肿瘤，占成人 恶性 脑肿瘤的 60% 以上，被世界卫生组织（ WHO ）列为 Ⅳ 级恶性肿瘤【1】。 尽管近年来在 GBM 研究方面取得了积极进展，患者五年生存率仍停滞在 5% 左右， 多数患者接受治疗后仅数月便出现复发【2】。 GBM 难治性的根源在于 胶质母细胞干细胞（ G BM stem cells, GSCs ）的存在 ， 这一关键 细胞 亚群驱动了 GBM 的异质性、复发及治疗抵抗。 近年来，免疫检查点抑制剂（ Immune checkpoint blockade, ICB ）的出现，极大推动了肿瘤免疫治疗的发展，并在多种肿瘤中取得了积极疗效【3】。然而，作为典型的免疫“冷”肿瘤， GBM 对 ICB 的响应十分有限【4】， 并 且 GSC 介导 的多重免疫逃逸机制 严重 削弱了 ICB 的治疗效果【5】。因此，聚焦于 GSC 特异性靶点以增强 ICB 疗效， 已成为突破 GBM 免疫抑制的关键方向 。

近日 ，河南大学生命科学学院尹金龙教授团队在国际期刊 Nature Communications 发表题为Inhibition of ICAM1 diminishes stemness and enhances antitumor immunity in glioblastoma viaβ-catenin/PD-L1 signaling的研究论文。 该研究系统揭示， ICAM1 通过激活 β-catenin/PD-L1 信号通路维持 G SC 的干性特征，并塑造免疫抑制微环境，促进肿瘤免疫逃逸。联合阻断 ICAM1 与 PD-1 可显著延长原位 GBM 模型小鼠的生存期 ， 为 GBM 的免疫治疗提供了潜在的临床应用策略 。

该研究旨在筛选调控 GSC 干性特征维持与免疫逃逸的关键分子并揭示其分子机制。 研究人员首先以 903 个细胞膜表面蛋白为研究对象，结合患者生存、干性相关性和基因突变分析， 最终确定 细胞黏附分子 ICAM1 为候选靶点。研究证实 ICAM1 在 GSC 中特异性高表达，并且与免疫评分呈显著正相关 。 这些结果提示 ICAM1 具备作为 GSC 特异性靶点 和免疫调节分子的 潜力。

功能研究 揭示 ICAM1 在维持 GSC 自我更新和促进肿瘤发生 发展过程 中发挥关键作 用。 研究人员发现， 敲低 ICAM1 的表达显著 抑制 GSC 干性特征、增殖及致瘤性，而过表达 ICAM1 则反之。 分子机制研究表明， ICAM1 通过促进 ZNRF3 的自泛素化降解，逆转 ZNRF3 对 Wnt 受体的抑制 ，进而 持续 激活 Wnt / β -catenin 信号通路 。 这些结果深入 解析 了 ICAM1 在调控 GSC 干性特征中的 作用 ，并凸显了 ICAM1 — Wnt 轴 的潜在治疗价值 。

在免疫调控方面，研究 证实 PD-L1 是 ICAM1— Wnt /β-catenin 通路的关键下游分子， ICAM1 通过 上调 PD-L1 表达， 促使 CD8 + T 细胞处于耗竭状态。阻断 ICAM1 或 抑制 Wnt 信号能够降低 PD-L1 水平并增强 T 细胞杀伤效应。 此外， PD-L1 不仅 能够 驱动免疫抑制，还能促进 GSC 干性 维持 和肿瘤进展 。 在治疗 层面 ， 研究证实 ICAM1 表达 水平与抗 PD-1 治疗响应相关， ICAM1 高表达 的 肿瘤 对 抗 PD-1 治疗 更为敏感。 进一步 实验 证实 ， 联合阻断 PD-1 与 ICAM1 可产生显著的协同抗肿瘤效应 ， 相较于单一疗法，该联合策略能更有效地抑制肿瘤并显著延长生存期 。

综上， 该 研究系统阐明了 ICAM1 在 GSC 干性维持与免疫逃逸中的核心作用，并提出以 ICAM1 为切入点联合 PD-1 阻断的治疗策略。这一发现为 GBM 的靶向干预和临床转化提供了新的方向。

原文链接:https://doi.org/10.1038/s41467-025-63796-2.

制版人：十一

参考文献

1. Bale, T. A. & Rosenblum, M. K. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: An update on pediatric low-grade gliomas and glioneuronal tumors.Brain Pathol.32, e13060 (2022).

2. Stupp, R. et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.N. Engl. J. Med.352, 987-996 (2005).

3. Gimple, R. C., Yang, K., Halbert, M. E., Agnihotri, S. & Rich, J. N. Brain cancer stem cells: resilience through adaptive plasticity and hierarchical heterogeneity.Nat. Rev. Cancer22, 497-514 (2022).

4. Galon, J. & Bruni, D. Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies.Nat. Rev. DrugDiscov.18, 197-218 (2019).

5. Pang, L. et al. Kunitz-type protease inhibitor TFPI2 remodels stemness and immunosuppressive tumor microenvironment in glioblastoma.Nat. Immunol.24, 1654-1670 (2023).

BioArt

Med

Plants

人才招聘

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。