Nature：为何男性和吸烟者更易患膀胱癌？

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

男性患多种癌症的风险高于女性。其中，男性膀胱癌的患病风险是女性的 4 倍，但具体原因尚不清楚。吸烟是包括膀胱癌在内的多种癌症的重要风险因素，由于肿瘤的发生是由体细胞突变驱动的，那么，正常膀胱中克隆景观是否因性别和吸烟史而异？

2025 年 10 月 8 日，巴塞罗那科学技术研究所、华盛顿大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Sex and smoking bias in the selection of somatic mutations in human bladder 的研究论文。
这项研究揭示了性别（男性）吸烟这两个关键的膀胱癌风险因素，并非仅仅是在癌症形成后起作用，而是早在癌前许多年，就已经在正常膀胱组织（尿路上皮）中“偏袒性”地筛选和富集那些携带特定致癌突变的细胞克隆。这直接从分子层面解释了为何男性膀胱癌发病率远高于女性——男性的正常膀胱组织中潜伏的“癌前”克隆更多、更强大。这项研究也为膀胱癌的预防和早期检测工具开发铺平了道路。

在突变与选择的相互作用中，人类体细胞组织以竞争克隆的镶嵌体形式进化，这些克隆由突变驱动，其中许多突变会影响癌症基因。尽管这些克隆中的大多数不会导致癌症，但在某些情况下，它们构成了向恶性肿瘤进化轨迹的第一步。因此，描绘人体组织的克隆景观可以为理解癌症形成机制和癌症风险提供途径。

就膀胱而言，男性以及有吸烟史的人患膀胱癌的风险大大增加，这与其它风险因素无关。性别偏见的原因以及它是否也存在于正常尿路上皮的克隆景观中，尚不清楚。此外，吸烟在其中的作用（是单纯作为诱变剂还是也作为突变克隆的促进剂），也不太明确。

在这项最新研究中，研究团队揭示了——

1、性别差异的分子基础：在看似正常的膀胱组织（尿路上皮）中，男性就已经在关键基因（RBM10、CDKN1A、ARID1A）上积累了显著更多的驱动突变（特别是导致蛋白质功能丧失的“截短突变”）。这表明，在男性体内，这些携带特定有害驱动突变的细胞拥有更强的生存或增殖优势（即受到“正向选择”），从而形成了更多的克隆群落。这些“潜伏”的有害细胞克隆为未来癌变埋下了更多种子，直接解释了男性患膀胱癌风险更高的内在原因。

2、吸烟与衰老的明确影响：该研究发现了TERT 启动子突变（这是膀胱癌中最常见的驱动突变之一）在正常膀胱组织中就能驱动克隆扩增。这些突变与年龄和吸烟史呈强正相关。这意味着，吸烟和衰老过程会直接促进正常组织中有致癌潜力的克隆的生长，大大增加了癌变风险。

该研究采用了该研究采用超深度双链 DNA 测序技术（测序深度约 5000×），对来自 45 名个体的 79 个正常膀胱样本进行了分析，并在 16 个基因中鉴定出了数千个克隆驱动突变。这相当于在人体内进行了一次大规模的自然突变筛选实验。这种“自然饱和诱变”（Natural Saturation Mutagenesis）方法允许研究人员直接在人体环境中研究成千上万个不同突变的功能后果，比传统的细胞系或动物模型实验更能真实反映人类生物学。这是一个强大的新策略，可广泛应用于其他组织器官的癌前病变研究。

针对驱动基因的正常尿路上皮超深度DNA测序显示了数千个突变

这项研究颠覆了传统的“健康”与“疾病”的二分法，揭示了癌症风险因素（例如男性性别和吸烟）在癌症发生多年前就已开始塑造我们正常组织的细胞克隆景观。男性的尿路上皮就像一个“土壤”，更有利于携带特定驱动突变的“种子”细胞生长，因此最终长出“肿瘤”的概率更高。

这项研究为膀胱癌的高风险人群筛查和早期干预提供了新的分子靶点和理论依据。更重要的是，它提出的“自然饱和诱变”（Natural Saturation Mutagenesis）研究范式将极大地推动我们对癌症起源的理解。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09521-x