FSHW | 透视热加工食品：饮食中高级脂氧化终产物的危害

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Introduction

热加工，作为食品加工中最常见也最重要的一种方式，赋予食物诱人的色泽和香气，同时也会形成对人体不利的热加工危害物。在高温的烹饪过程中，油脂发生氧化，会产生大量的油脂氧化产物。这些由醛类化合物为主导的油脂氧化产物极反应活性极强，可以与蛋白质发生反应改变蛋白质的结构和性质，并形成高级脂肪氧化终产物（ALEs）。之前的研究已经确证，油脂氧化产物，如丙二醛（MDA）和4-羟基-2-壬烯醛（HNE），在室温下就能改变肌球蛋白、鱼肌球蛋白以及大豆蛋白，最终生成ALEs。尽管对于ALEs的健康效应知之甚少，相关研究表明，体内产生的ALEs与多种疾病密切相关。以往研究表明，体内脂质过氧化物衍生的反应性醛类化物质通过改变蛋白质结构产生ALEs，而这些ALEs可能会导致糖尿病、心血管病以及阿尔兹默病等。在模拟生理条件下，由HNE和MDA修饰的人血清白蛋白形成的ALEs可结合RAGE受体，表明体内产生的ALEs可能激活一系列与炎症相关的信号通路。

虽然目前尚无直接证据表明食物中的ALEs能引起上述生理反应，但已有众多研究显示，热加工食品中的高级糖基化终产物（AGEs）能显著促进诸如胰岛素抗性等代谢紊乱的发生。同时，近期研究指出，ALEs与AGEs结构类似，与RAGEs具有相同的受体，可能会引发代谢疾病相关的炎症反应。据研究发现，饮食中的ALEs可被胃肠系统吸收进入人体循环，而早期研究发现，食物中被MDA修饰的赖氨酸，在消化道中以N-ε-丙烯醛赖氨酸形式存在。重要的是，N-ε-丙烯醛赖氨酸可以被小肠吸收，而HNE修饰的赖氨酸形成的二氢吡啶赖氨酸并不从肠道吸收，96%的二氢吡啶被粪便排出。这意味着，能被肠吸收的ALEs或许会触发代谢疾病，但未被吸收进结肠的ALEs可能通过调节肠道菌群的方式影响代谢疾病的发展。

为了解ALEs对机体代谢紊乱影响，研究者们精心设计了动物实验进行调查。通过观察小鼠在食用高ALEs饮食模式3 个月与6 个月后的代谢紊乱情况，评估ALEs对肠道健康的影响，并探讨ALEs引发代谢紊乱的潜在机制，希望能为热加工食品和代谢健康之间的联系提供更清晰的认识。

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Results and discussion

ALEs对肝脏功能的影响

研究发现，长期饮食中加入高量级的ALEs（HALEs）对小鼠未产生食量和体重变化，但却显著提高了血清中肝酶水平，包括ALT和AST，这些都是肝损伤的信号。六个月后，摄食HALEs的鼠类还展现出更高的血清和肝脏甘油三酯（TG）及胆固醇（TC）水平，表明长期摄取HALEs与脂肪堆积风险增加有关。肝脏组织学着色也表明，与摄食低量级ALEs（LALEs）及无ALEs的对照组相比，HALEs组的小鼠表现出明显的脂肪变性和炎症细胞浸润。

ALEs对炎症因子和氧化应激指标的影响

与肝脏炎症相一致，长期喂食HALEs的小鼠在肝脏中的白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-6水平显著升高。HALEs饮食的小鼠还展现出降低的超氧化物歪化酶（SOD）水平和升高的丙二醛（MDA）水平，说明HALEs引起肝脏氧化应激。

ALEs对小鼠葡萄糖代谢的影响

进一步观察表明，摄入ALEs不仅仅影响肝功能，还对葡萄糖稳态产生了不利的影响。LALEs和HALEs饮食的小鼠在口服葡萄糖耐量测试（OGTT）中表现出较大的葡萄糖平衡变化，并且其空腹血糖、空腹胰岛素及HOMA-IR（胰岛素抵抗）均处于更高水平，表明ALEs饮食可能通过影响肝脏胰岛素抵抗的途径影响葡萄糖代谢。

ALEs对肝脏脂质代谢相关酶表达的影响

在分子水平上，LALEs和HALEs饮食能显著降低PPARα和ACC酶的表达。这暗示HALEs可能影响脂肪酸β氧化，并且增加脂肪酸的新生合成，造成脂类代谢失衡。

ALEs对结肠屏障的影响

研究还揭示了ALEs对结肠健康的负面影响。长期饮食HALEs的小鼠展示出结肠黏膜损伤以及严重炎症浸润。

ALEs对AMPK/SIRT1信号通路的影响

研究进一步探讨了ALEs通过AMPK/SIRT1信号通路对脂质代谢，炎症和氧化应激过程的调控作用。数据显示，HALEs可能直接抑制AMPK/SIRT1的表达，由此影响代谢调节。实验显示，紧密连接受损使得如内毒素（LPS）等微生物分子从肠道进入体内循环。研究测定了血清LPS水平，结果表明摄取高量脂肪酸酯（HALEs）的小鼠血清LPS水平明显高于无ALEs（NALEs）及低量ALEs（LALEs）饲喂小鼠，进一步确认了HALEs所致的结肠屏障损伤。

ALEs对小鼠肠道微生物群的影响

为了调查ALEs对肠道微生物群的影响，研究对小鼠的粪便进行了16S rDNA测序和相应的生物分析。根据Shannon指数，ALEs对宿主菌群

Lactobacillus

Ligilactobacillus

Parasutterella

Bacteroides

Bacteroides

Faecalibaculum

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Conclusion

食物中的ALEs能在小鼠体内诱导肝脏脂肪堆积，也就是脂肪变性（steatosis）的现象。因肝脏脂肪堆积引起的脂肪变性会进一步恶化成为诸如胰岛素抵抗、炎症和氧化应激等代谢性疾病。这些代谢变化是通过AMPK/SIRT1信号通路进行调节的，而ALEs会直接抑制该信号通路。研究同时发现，肠道微生物群失调促进了肠道屏障的损伤，并间接地诱发和加重代谢紊乱。肠道屏障损伤与代谢性疾病：由于肠道屏障的损伤，导致内毒素（LPS）的诱导，这又间接地抑制了AMPK/SIRT1信号通路，促进了代谢性疾病的发展。

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第一作者简介

王娅娅，女，博士，南开大学生物化学与分子生物学专业2020级博士生，主要研究方向为食品热加工危害物的形成机制及控制技术。目前以第一作者发表了5 篇SCI论文，其中3 篇发表在中科院一区期刊，2 篇发表在二区期刊，总影响因子为30.3。

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通信作者简介

王硕，南开大学特聘教授，国家重大人才工程领军人才，教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年基金项目获得者，人事部“百千万人才工程”国家级人选，教育部“新世纪优秀人才”计划人选，长期从事食品组分在加工过程中的变化规律研究。以通讯作者在国内外知名SCI学术刊物上发表论文600余篇，总被他引频次13 159 次，2015-2021年连续入选Elsevier发布的中国高被引学者榜单。主持完成国家级研项目20余项。获得国家科技进步二等奖、中国专利优秀奖、教育部科技进步二等奖、天津市科技进步一等奖各1 项，其他国家级和省部级奖项6 项。主持和参与出版了9 部食品相关专著，获得41 项发明专利授权

Long term ingestion of dietary ALEs induces metabolic disorders in mice by inducing gut dysbiosis and inhibiting AMPK/SIRT1 pathway

Yaya Wanga, Tianchang Zhanga, Linqing Niea, Yan Zhanga, Junping Wangb, Shuo Wanga,*

a Tianjin Key Laboratory of Food Science and Health, School of Medicine, Nankai University, Tianjin 300071, China

b State Key Laboratory of Food Nutrition and Safety, Key Laboratory of Food Nutrition and Safety, Ministry of Education of China, College of Food Science and Engineering, Tianjin University of Science and Technology, Tianjin 300457, China

*Corresponding author.

Abstract

Advanced lipoxidation end products (ALEs) are formed by modifying proteins with lipid oxidation products. ALEs formed in the body have been linked to diabetes and hepatic disease. However, it is not known whether ALEs formed in heat-processed foods can induce metabolic diseases. Our results indicate that dietary ALEs induce lipid accumulation in the liver of mice at an early stage and continuous feeding of ALEs induces inflammation, oxidative stress and hepatic insulin resistance. The core reason for these adverse reactions is the damage to the intestinal barrier caused by ALEs. Due to the damage to the intestinal barrier, there is an increase in lipopolysaccharides (LPS) in the liver that induces hepatic lipid accumulation by modulating hepatic lipid metabolism. Furthermore, ALEs plays a major role in the regulation of metabolic diseases by directly or indirectly inhibiting AMP activated protein kinase (AMPK)/Sirtuin 1 (SIRT1) signaling through LPS.

Reference:

WANG Y Y, ZHANG T C, NIE L Q, et al. Long term ingestion of dietary ALEs induces metabolic disorders in mice by inducing gut dysbiosis and inhibiting AMPK/SIRT1 pathway[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(2): 9250029. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250029.

本文编译内容由作者提供

编辑：王佳红；责任编辑：孙勇

封面图片：图虫创意

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