Cancer Cell | ecDNA作为癌症中的“超级增强子”，驱动致癌基因表达

撰文 | Qi

在癌症基因组学中，染色体外环状DNA（extrachromosomal DNA,ecDNA）近年来被认为是驱动肿瘤恶性进展的关键因素。与染色体DNA不同，ecDNA以环状形式存在，不随细胞分裂均匀分配，从而导致肿瘤内部的高度异质性和快速进化。令人注意的是，ecDNA上常携带多个致癌基因（如MYC、EGFR等），并且其拷贝数在肿瘤细胞中可急剧增加，进一步促进肿瘤的生长和耐药性。

过去的研究表明，ecDNA并非孤立存在，而是在细胞核中形成所谓的“转录枢纽”（transcription hubs），通过与染色体DNA发生远程相互作用，调控大量基因的表达【1, 2】。尤其是ecDNA上存在的“超级增强子”（super-enhancers, SEs），能够招募转录共激活因子，形成活跃的转录中心，从而大幅提升致癌基因的表达水平【3】。然而，ecDNA究竟如何精确地调控基因表达？其三维结构如何组织？又是如何影响肿瘤细胞的命运？这些问题至今仍未完全阐明。

近日，来自华盛顿大学的Chia-Lin Wei团队在Cancer Cell杂志上发表了一篇题为Extrachromosomal DNA associates with nuclear condensates and reorganizes chromatin structures to enhance oncogenic transcription的文章，他们 通过 多组学分析、表观遗传编辑和成像技术 ，在三种癌症模型（前列腺癌PC3、结直肠癌COLO320、胶质母细胞瘤GBM171）中系统性地解析了ecDNA的染色质互作网络，发现ecDNA与MED1共定位，形成核内凝聚体，ecDNA作为“移动增强子”，与染色体基因启动子发生特异性互作，破坏ecDNA凝聚体或沉默其超级增强子（ecSEs），可显著抑制致癌基因表达并诱导细胞凋亡，且ecDNA的增强子功能具有癌症类型特异性，既可独立作用，也可协同调控 。 总之， 这些发现不仅验证了ecDNA的“移动增强子”假说，还为其在肿瘤治疗中的靶向干预提供了新思路。

该团队首先 采用ChIA-drop在单分子水平捕获多路染色质互作 ， 简而言之， 该技术通过微流控液滴系统，对每个染色质复合物进行条形码标记，从而精准解析ecDNA与染色体之间的互作关系。在三种ecDNA阳性的癌症细胞系 （ 前列腺癌PC3、结直肠癌COLO320、胶质母细胞瘤GBM171 ） 中，他们分别鉴定出数千个ecDNA-染色体互作事件，其中许多互作锚点位于已知的超级增强子区域，并且与 转录共激活因子 MED1和H3K27ac信号高度共定位。MED1是中介 体 复合物的一个亚基，包含无序区域（IDR）， 参与 驱动生物分子凝聚体的形成【4】。通过Casilio活细胞成像技术， 他们 实时观察到了ecDNA在核内形成离散液滴状结构，且与MED1蛋白显著共定位。

随后，他们使用 1 , 6-HD （ 一种已知能抑制弱疏水相互作用并溶解蛋白质凝聚物的脂肪族醇 ） 处理细胞，以评估这些液滴的凝聚特性。结果显示，这些液滴均 对1,6-HD敏感 ， ecDNA凝聚体迅速解体，MED1从 中 上解离，转而结合到染色体上的较弱增强子区域。同时，ecDNA与染色体之间的互作频率显著下降，导致大量致癌相关基因（如HES1、CCN1）表达下调。

该团队开发了 一种基于CRISPR的高效表观沉默工具，能够特异性靶向ecSE s 并沉积抑制性组蛋白标记（如H3K9me3）。结果显示，沉默ecSE s 不仅破坏了ecDNA凝聚体，还显著抑制了细胞增殖，并诱导凋亡。有趣的是，不同癌症模型中ecSE的调控模式各异 ， 在PC3 模型 中，单个ecSE可独立调控多个基因 ， 而在 COLO320中，多个ecSE协同作用，具有功能冗余性。这种差异反映了ecDNA在不同肿瘤背景下的适应性进化策略。

综上，这项工作将ecDNA功能与核内凝聚体联系起来，提出了一个全新的调控机制，即ecDNA通过其上的超级增强子招募MED1，形成转录凝聚体，进而重构三维基因组结构，实现多基因协同激活。这不仅解释了ecDNA为何能如此高效地驱动肿瘤进展，也为其靶向治疗提供了可能的突破口。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.08.008

制版人： 十一

参考文献

1. Yi, E., Gujar, A.D., Guthrie, M., Kim, H., Zhao, D., Johnson, K.C., Amin, S. B., Costa, M.L., Yu, Q., Das, S., et al. (2022). Live-Cell Imaging Shows Uneven Segregation of Extrachromosomal DNA Elements and Transcriptionally Active Extrachromosomal DNA Hubs in Cancer.Cancer Discov.

2, 468–483. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD21-1376. 12. Yi, E., Chamorro Gonza´ lez, R., Henssen, A.G., and Verhaak, R.G.W. (2022). Extrachromosomal DNA amplifications in cancer.Nat. Rev. Genet.23, 760–771. https://doi.org/10.1038/s41576-022-00521-5.

3. Zhu, Y., Gujar, A.D., Wong, C.H., Tjong, H., Ngan, C.Y., Gong, L., Chen, Y. A., Kim, H., Liu, J., Li, M., et al. (2021). Oncogenic extrachromosomal DNA functions as mobile enhancers to globally amplify chromosomal transcription.Cancer Cell39, 694–707.e7. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.03. 006.

4. Sabari, B.R., Dall’Agnese, A., Boija, A., Klein, I.A., Coffey, E.L., Shrinivas, K., Abraham, B.J., Hannett, N.M., Zamudio, A.V., Manteiga, J.C., et al. (2018). Coactivator condensation at super-enhancers links phase separation and gene control.Science361, eaar3958. https://doi.org/10.1126/ science.aar3958.

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