以NUTM1融合为特征的「NUT肉瘤」有哪些特征和治疗策略？

软组织肉瘤（STSs）是一类罕见癌症，其中睾丸核蛋白（NUT）肉瘤是由NUTM1基因融合驱动的超罕见亚型。本文报道两例罕见的NUT肉瘤病例，并通过系统性文献回顾纳入额外 61 例。分析显示NUT肉瘤女性发病率略高（男女比 1:1.03），发病年龄较轻（中位年龄 40 岁）。最常见的NUT伴侣基因包括MAD家族（52% 患者，33/63 例，含MGA[12 例]、MXD4[12 例]、MXD1[2 例]及MXI1[7 例]）、CIC（30%，19 例）和溴结构域（BRD）蛋白（8%，5 例，含BRD4[4例]及BRD3[1 例]）。尽管 60% 患者（38/63 例）初诊时为早期，但其中半数（19/38 例）根治术后仍复发。21 例可评估生存期患者的中位生存期为 14 个月。接受系统治疗的 21 例患者中，仅 3 例化疗患者实现疾病控制（定义为治疗应答或疾病稳定）。本文强调通过免疫组化和/或二代测序实现早期诊断的重要性，呼吁建立NUT肉瘤登记系统，并亟需开展临床试验推动药物研发。通过深入分析不同NUT融合基因的致病机制，本文综述了包括BET抑制剂、曲贝替定、EP300组蛋白乙酰转移酶抑制剂以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如伏立诺他）在内的创新疗法。在缺乏临床试验数据背景下，本研究表明以曲贝替定或异环磷酰胺为基础（尤其联合多柔比星）的方案可作为NUT肉瘤一线治疗的合理选择。

背 景

软组织肉瘤（STSs）是一类罕见的间叶源性恶性肿瘤，在美国成人患者中占实体肿瘤比例不足 1%，在儿童患者中占比约 15%。目前已知超过 70 种STS亚型，其中部分由基因融合驱动。此类融合事件涉及位于 15 号染色体的核蛋白睾丸（NUT）家族成员1（NUTM1）基因编码的NUT蛋白。生理状态下，NUT蛋白在减数分裂后的精子细胞中表达，通过调控乙酰化模式参与染色质凝聚。然而当NUTM1与转录调控相关基因发生融合时，该蛋白即转化为致癌驱动因子，促进多种新发肿瘤的形成。NUT肉瘤可被视为一类由NUTM1融合驱动的新型肉瘤亚型，需与NUT癌（NUT carcinoma）、皮肤汗孔瘤/汗孔癌及NUT基因重排的血液系统恶性肿瘤等其他NUT相关肿瘤鉴别。NUT癌是一种罕见且侵袭性强的高度恶性病变，中位总生存期仅 6.7 个月。首届NUT癌国际研讨会推荐化疗（尤其是异环磷酰胺为基础的方案）作为晚期患者的一线治疗。临床试验数据显示，无论单药或联合用药，溴结构域和超末端结构域（BET）抑制剂对NUT癌具有潜在治疗价值。与之形成对比的是，目前学界对NUT肉瘤的认知仍处于初级阶段，其致癌机制、治疗策略及预后评估等领域存在显著知识缺口。本文通过报道两例新型NUT肉瘤病例、系统回顾所有已发表案例，旨在推动关于NUT肉瘤预后、现有治疗选择及发病机制的学术探讨。该综合研究将为这一罕见肿瘤的药物研发注入动力。在制定临床决策及靶向治疗策略时，需充分考虑迄今发现的各类NUT融合伴侣基因的生物学效应。

病例1

患者女，55 岁，既往有左髋部皮肤黑色素瘤切除术史、桥本甲状腺炎及症状轻微的CREST综合征（钙质沉着、雷诺现象、食管动力障碍、指端硬化及毛细血管扩张）。此次因背部疼痛就诊于急诊科。腹部及盆腔CT显示左肾中部存在一 4.2×2.9 cm的低强化肿块，浸润肾中盏及肾实质，提示尿路上皮癌可能。PET-CT排除转移灶后，行CT引导下穿刺活检。病理报告提示为高级别未分化恶性肿瘤，伴肉瘤样及横纹肌样特征。遂行根治性左肾切除术。术后病理诊断为浸润肾实质及邻近软组织的恶性上皮样肿瘤，肿瘤大小为 4.2×3.5×2.3 cm，10% 区域可见坏死，核分裂象计数为 12 个/10 高倍视野（HPF，约 2.2 mm²）。存在淋巴管及神经周围浸润，但手术切缘阴性。一枚局部淋巴结及三枚腹膜后淋巴结未见恶性证据。形态学显示肿瘤由低分化上皮样细胞构成，细胞核偏心分布伴显著核仁，呈巢状、条索状及单个细胞排列。鉴别诊断包括高级别肉瘤与伴肉瘤样分化的肾细胞癌（图1A）。免疫组化（IHC）显示PAX8（局灶弱阳性）、组织蛋白酶K（局灶弱阳性）、广谱细胞角蛋白、波形蛋白、结蛋白、雌激素受体、Melan A及INI1/SMARCB1阳性，Ki-67增殖指数约 60%。PAX2、GATA3、CAIX、PR、EMA、CK7、CK20、CK5/6、P63、TTF1、CD10、RCC、ALK1、S100蛋白、SOX10、HMB45、乳腺珠蛋白、WT1、ERG、SMA及钙调蛋白结合蛋白均为阴性。肉瘤基因融合检测提示存在MXI1::NUTM1融合，最终诊断为左肾来源的MXI1::NUTM1基因重排肉瘤。术后 6 个月PET-CT显示FDG高摄取病灶，提示疾病处于缓解期。患者目前处于随访监测中。

▲图1 两例NUT肉瘤的病理图像

病例2

患者男，67 岁，主诉左腹股沟可触及疼痛性肿块。CT扫描显示左盆腔存在一 6.2 cm肿块，位于腹壁与阴茎假体储液器之间，影像学特征无特异性，PET-CT排除转移。肿块活检提示低分化恶性上皮样肿瘤。免疫组化（IHC）显示波形蛋白阳性，广谱细胞角蛋白、EMA、突触素、NKX3.1、CD45、MUM1、CD163、肌形成蛋白、MyoD1及SOX10阴性，κ和λ轻链染色无特异性，GMS及抗酸染色阴性。随后行根治性睾丸切除术，完整切除盆腔肿块、阴茎假体储液器、左睾丸及精索。病理诊断为累及纤维组织的低分化肉瘤，伴上皮样及浆细胞样特征（图1B）。肿瘤大小 7.1 cm，5% 区域坏死，核分裂象计数 6 个/10 高倍视野（约 2.2 mm²），存在淋巴管浸润但手术切缘阴性。睾丸可见萎缩及纤维化，无肿瘤侵犯。组织学显示黏液样背景中弥漫分布的圆形、上皮样、浆细胞样及横纹肌样细胞，伴局灶软骨分化。IHC显示波形蛋白、CD56及BCL2阳性，S100蛋白、CD99及GFAP局灶阳性，细胞角蛋白、EMA、结蛋白、SMA、肌形成蛋白、CD34、CD117、β-连环蛋白、突触素、NSE、WT1、NKX3.1等阴性，Ki-67指数高达 50%。分子检测发现CIC::NUTM1融合基因，确诊为盆腔来源的CIC::NUTM1重排高级别肉瘤。患者初始接受 1 个周期长春新碱+多柔比星+环磷酰胺化疗，后经多学科讨论建议暂停化疗，行术后放疗并于切除后 5 个月完成。术后 8 个月复查CT发现左腹壁肌层新发11 cm肿块，延伸至右侧术后改变区域，超声引导活检证实为转移性低分化肉瘤，形态与原发灶一致。经德克萨斯大学MD安德森癌症中心肿瘤委员会讨论，因肿瘤快速局部进展无法立即手术，决定采用系统治疗。虽初始推荐曲贝替定，患者在当地医院接受 2 个周期多柔比星单药（75 mg/m²）联合右雷佐生治疗。后调整方案为：第 1 天多柔比星 60 mg/m²静脉推注+右雷佐生，联合第 1 天曲贝替定 1.1 mg/m²（21 天为 1 个周期），共完成 2 个周期治疗。治疗开始 3 个月后复查显示疾病稳定，肿瘤内出现坏死区域，提示治疗反应良好（图2）。

▲图2 病例2NUT肉瘤患者的CT图像

文献回顾

研究人员于 2024 年 11 月 15 日通过PubMed数据库以"NUT sarcoma"为关键词进行文献检索，筛选出相关文献并追溯其参考文献以扩大研究范围。共纳入已发表的 61 例NUT重排肉瘤病例，结合本文报道的 2 例，总计 63 例。

患者中位年龄 40 岁，男女比例 1:1.03。常见原发部位为结肠（9 例）、肺（6 例）及肾脏（4 例）。NUT融合伴侣基因以MAD家族（52%，33 例，含MGA[12 例]、MXD4[12 例]、MXD1[2 例]及MXI1[7 例]）、CIC（30%，19 例）和溴结构域蛋白（8%，5 例，含BRD4[4 例]及BRD3[1 例]）为主。其他罕见融合包括BCORL（1 例）、ZNF532（1例）及NSD3（1 例），另有 3 例未明确融合伴侣。MAD融合患者中位年龄 47 岁，CIC融合患者更年轻（中位 18 岁）；CIC融合组男女比例 1:0.36（男性占优），而MAD融合组为 1:1.75（女性占优）。MAD融合患者死亡率 18%（6/33），CIC融合组死亡率达 57%（11/19）。

病理学特征呈现高度异质性，可见上皮样、横纹肌样、梭形、圆形及纤维肉瘤样细胞混合存在。30 例肿瘤显示圆形细胞形态：CIC重排 14 例、MAD重排 10 例、BRD重排 4 例、其他重排 2 例。14 例儿童病例（<18 岁）中，8 例为CIC重排、4 例MAD重排、1 例BRD重排。原发部位涵盖胃肠系统（14 例）、肺/胸膜（8 例）、肾脏（4 例）、脑/硬脑膜（4 例）及脊柱/颅骨（10 例）等，值得注意的是所有脊柱/颅骨来源肿瘤均为CIC重排。

63 例患者中 38 例（60%）初诊时为局限性病变并接受手术治疗，其中 19 例（50%）复发。10 例接受放疗：8 例以根治性目的联合手术/系统治疗，2 例为姑息性放疗。21 例（33%）接受系统化疗（如VAC-IE方案[长春新碱+多柔比星+环磷酰胺与异环磷酰胺+依托泊苷序贯]或表柔比星+异环磷酰胺方案），另有靶向治疗（安罗替尼 1 例）及免疫治疗（帕博利珠单抗 2 例，其中 1 例联合自体活化NK细胞、IL-15及环磷酰胺）。21 例接受系统治疗患者中，12 例为新辅助/辅助治疗，9 例为晚期治疗。晚期治疗组中 3 例（33%）实现疾病控制（定义为疾病稳定或治疗应答）：1 例接受曲贝替定联合多柔比星治疗达到疾病稳定（RECIST 1.1标准），1 例ICE方案治疗初期有效但 7 个周期后进展，1 例化疗后原发灶缩小、肺转移灶消失。2 例化疗后进展，4 例疗效未报告。

全队列中 21 例死亡，中位生存期 14 个月；29 例存活（17 例无病生存，12 例带瘤生存），13 例无生存数据。该研究揭示了NUT肉瘤的分子异质性、侵袭性生物学行为及不良预后，强调建立标准化诊疗路径及开展靶向治疗临床试验的迫切性。

NUT肉瘤是一种极为罕见的肿瘤，文献中仅记载 63 例报道病例。该恶性肿瘤女性发病率略高，且发病年龄相对较轻。值得注意的是，60% 的NUT重排肉瘤在早期即被诊断，但其中半数病例在根治性手术后仍出现复发。可评估患者的中位总生存期为 13.4 个月。现有证据显示系统治疗对该肿瘤疗效有限，但以曲贝替定、异环磷酰胺和多柔比星为基础的方案可能具有一定治疗价值。因此，开发针对NUT肉瘤的有效系统治疗手段迫在眉睫。

与NUT癌（中位总生存期 6.7 个月，男性多发且多晚期诊断）相比，尽管两者存在临床差异，但受限于样本量尚无法进行直接对比。值得注意的是，NUT癌的系统治疗指南已基于临床经验逐步形成，而NUT肉瘤存在显著诊断不足。研究人员建议对无法明确分型的肉瘤患者常规进行NUT免疫组化（IHC）筛查，阳性者需通过DNA/RNA二代测序（NGS）验证融合伴侣基因。资源充足的中心实验室可直接采用NGS检测。分子特征上，NUT肉瘤主要与MAD家族（MGA、MXD4、MXD1）及CIC基因融合，而NUT癌常见的BRD4/BRD3融合在肉瘤中罕见。

尽管病例数不足难以得出统计学差异，但MAD与CIC融合亚组呈现显著临床特征差异：MAD融合患者中位年龄更大（47 岁 vs 18 岁）、女性占比更高（男女比 1:1.75 vs 1:0.36），且死亡率显著低于CIC融合组（18% vs 57%），提示CIC重排肿瘤更具侵袭性生物学行为。

组织学诊断仍是鉴别NUT肉瘤与其他NUT重排肿瘤（如NUT癌）的金标准。典型形态学特征包括梭形/上皮样细胞伴横纹肌样或肉瘤样分化，CIC::NUTM1重排肉瘤多表现为圆形细胞形态。尽管多数被归类为高级别肉瘤，但即使组织学分级较低者仍呈现侵袭性病程，常发生转移。因此建议将所有NUT肉瘤视为高级别恶性肿瘤进行管理。

目前关于NUT肉瘤系统治疗的临床经验有限：文献记载的 13 例接受系统治疗患者中，1 例曲贝替定联合多柔比星实现疾病稳定，1 例ICE方案初始有效但 7 个周期后进展，另有 1 例化疗有效但方案未明确。基于NUT癌治疗经验（国际共识推荐异环磷酰胺方案作为一线治疗），在缺乏临床试验数据情况下，建议NUT肉瘤采用以曲贝替定或异环磷酰胺为基础（尤其联合多柔比星）的方案。鉴于肉瘤与癌的生物学差异，需针对不同分子机制制定个体化治疗策略（图3）。未来需开展专门针对NUT肉瘤的临床试验，同时在涉及NUT癌的研究中谨慎解读结果，避免因组织学类型差异导致结论偏差。

▲图3 睾丸核蛋白 (NUT) 融合在NUT重排肉瘤中的作用机制和潜在靶向疗法

与涉及其他NUT融合伴侣的肿瘤相比，BRD4和BRD3::NUTM1肿瘤的致病机制研究更为深入。生理状态下，溴结构域（BRD）蛋白通过其N端两个溴结构域识别乙酰化组蛋白，并利用C端超末端结构域募集转录因子（如阳性转录延伸因子PTEFβ），后者通过磷酸化RNA聚合酶促进基因转录。而NUT蛋白在生殖细胞中通过双重机制调控染色质构象：一方面通过招募EP300组蛋白乙酰转移酶实现特定基因的乙酰化，另一方面通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性介导全局性基因去乙酰化。BRD::NUTM1融合蛋白通过以下机制驱动肿瘤发生：在"超级结构域"（如MYC启动子区）诱导局部组蛋白高乙酰化并激活转录，促进细胞增殖；同时导致广泛基因去乙酰化，抑制细胞分化。BET抑制剂通过竞争性干扰BRD结构域与乙酰化赖氨酸的结合（模拟乙酰化赖氨酸的小分子）或直接抑制BRD功能（如BRD抑制剂、双靶点抑制剂及BRD4选择性抑制剂），阻断异常转录。在研药物中，BET抑制剂molibresib在I期临床试验中对NUT癌显示出 21% 的缓解率。

MAD家族蛋白与NUT融合的致病机制与BRD蛋白显著不同。生理条件下，MAD蛋白通过与MYC竞争性结合MAX形成异源二聚体：MYC-MAX复合物结合E-box启动子区激活SOX2、TP63、MYB等靶基因转录；而MAD-MAX复合物则抑制这些基因表达。当MAD::NUTM1融合形成后，NUT部分通过招募EP300在MYC靶基因启动子区诱导局部乙酰化，重新激活其转录。尽管此类肿瘤不直接过表达MYC，但其靶基因仍异常激活。值得注意的是，BRD蛋白可能作为"阅读器"识别这些异常乙酰化模式并促进转录，即使其未参与融合。因此，尽管部分研究认为BET抑制剂对非BRD融合NUT肿瘤无效，研究人员推测这些肿瘤存在整体转录调控紊乱，BRD蛋白可能在其中起关键作用。目前针对MAD的抑制剂尚未开发。

CIC::NUTM1融合的致病机制尚不明确，但其基因表达谱与CIC::DUX4肉瘤相似。本研究发现，CIC重排NUT肉瘤更常见圆形细胞形态、好发于儿童及脊柱/颅骨，这些特征与CIC::DUX4肉瘤一致。生理状态下，CIC作为转录抑制因子调控ETV1/4/5基因表达，而融合蛋白中的NUT部分可能通过EP300介导ETV基因高乙酰化，激活其转录并驱动下游靶基因表达。

针对病例2的CIC::NUTM1融合肉瘤，研究人员推测曲贝替定可能通过以下机制发挥作用：抑制RNA聚合酶II阻断转录、干扰DNA解链、并置换融合蛋白与靶基因启动子的结合——该机制已在黏液样脂肪肉瘤FUS::DDIT3融合的临床前研究中得到验证。多项临床研究证实曲贝替定在易位相关肉瘤中具有疗效，尽管III期临床试验显示其一线治疗未显著优于多柔比星方案。

针对NUT肉瘤的替代治疗策略可通过靶向NUT融合蛋白的NUT部分实现，该策略可能不依赖于特定融合伴侣而具有广谱治疗潜力。潜在方案包括：①使用A-485等小分子抑制EP300组蛋白乙酰转移酶活性，以拮抗NUT融合蛋白诱导的局部高乙酰化；②利用组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂（如伏立诺他）调控NUT蛋白的去乙酰化功能，促进肿瘤细胞分化。值得注意的是，伏立诺他在两例NUT癌中已观察到部分缓解，但其在NUT肉瘤中的疗效仍需验证。

鉴于NUT癌登记系统的成功经验对推动该领域研究产生的深远影响，建议建立专门的NUT肉瘤登记系统。该系统将促进临床数据收集、推动研究协作并深化对该病的认知，最终实现更精准的诊断、更优化的治疗方案及更佳的临床结局。

结 论

本文通过系统综述文献中 61 例及本文新增的 2 例病例，全面解析了NUT肉瘤的临床特征与治疗现状，凸显了该疾病的罕见性。本文强调通过免疫组化（IHC）和二代测序（NGS）实现早期诊断的重要性，呼吁建立NUT肉瘤登记系统，并亟需开展临床试验推动药物研发。基于致病机制的靶向治疗策略（如BET抑制剂、组蛋白乙酰转移酶抑制剂及组蛋白去乙酰化酶抑制剂）值得深入探索。在缺乏临床数据支持下，现有证据提示以曲贝替定或异环磷酰胺为基础（尤其联合多柔比星）的方案可作为NUT肉瘤一线治疗的合理选择。

参考文献：

Torrado C, Nassif Haddad E, Somaiah N, Msaouel P, Lazar AJ, Piha-Paul SA. Advancing Understanding and Therapeutic Strategies for NUT Sarcomas: Comprehensive Review of the Literature and Two Cases. J Immunother Precis Oncol. 2025 Mar 5;8(2):113-120. doi: 10.36401/JIPO-24-28. PMID: 40070529; PMCID: PMC11896019.