诺贝尔生理学或医学奖公布 揭秘免疫“安全卫士”如何守护身体不自我攻击

当地时间10月6日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2025年诺贝尔生理学或医学奖授予科学家玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）。

三位获奖者在防止免疫系统攻击机体的外周免疫耐受机制方面取得突破性发现。

长期以来，研究人员认为免疫细胞通过“中枢免疫耐受”过程成熟，即在胸腺中清除那些识别自身组织的T细胞。

然而，今年的获奖者们发现了免疫系统更为复杂的一面，他们识别出了免疫系统的“安全卫士”——调节性T细胞，从而揭示了外周免疫耐受的机制。目前，多项基于这些发现的疗法已进入临床试验阶段。

三名科学家因在外周免疫耐受方面的研究贡献获得2025年诺贝尔生理学或医学奖 新华社记者 彭子洋 摄

三位科学家荣获诺贝尔生理学或医学奖

当地时间10月6日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2025年诺贝尔生理学或医学奖授予科学家玛丽·E·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔和坂口志文，表彰他们在外周免疫耐受方面的研究贡献。获奖者将均分1100万瑞典克朗（约合834万元人民币）奖金。

玛丽·E·布伦科，1961年出生，1991年在普林斯顿大学获得博士学位（分子生物学方向），研究内容涉及生物医学、免疫学与系统生物学交叉领域。

弗雷德·拉姆斯德尔，1960年出生，他不仅活跃在基础研究领域，也在生物技术产业中推动免疫相关疗法的发展，致力于将免疫学基础发现转化为可用于治疗自身免疫疾病、癌症或免疫调节的干预策略。

坂口志文，1951年出生，日本大阪大学免疫前沿研究中心教授，其在免疫调控领域的开创性工作，获得过多个国际和日本国内的奖项。

据诺贝尔奖委员会官网发布的新闻稿介绍，每一天，人体的免疫系统都保护我们免受成千上万种试图入侵的微生物的侵害。这些微生物外形各异，其中许多还进化出与人体细胞相似的外观作为伪装。

那么，免疫系统如何决定应该攻击什么，又应该保护什么呢？三位获奖者识别出了免疫系统的“安全卫士”——调节性T细胞，它能阻止免疫细胞攻击我们自己的身体。

他们的研究还进一步发现了控制这些关键细胞发育和功能的“总开关”基因——Foxp3。这一发现解释了人体免疫系统为何不会攻击自身这一关键问题。

如诺贝尔奖委员会主席奥勒·坎普所言：“他们的发现对于我们理解免疫系统如何运作，以及为何我们并非人人都会患上严重的自身免疫性疾病，是具有决定性意义的。”

多项相关疗法处于临床试验中

据了解，获奖者之一坂口志文在1995年做出第一个关键发现时，与当时的主流观点相悖。当时，许多研究人员坚信，免疫耐受仅仅是通过“中枢耐受”在胸腺内清除潜在有害的免疫细胞而实现的。

坂口志文则证明，免疫系统更为复杂，他发现了一类此前未知的免疫细胞，这类细胞能保护身体免受自身免疫疾病的侵害。

一个反常的实验观察坚定了坂口志文的信念：当新生小鼠的胸腺被摘除后，它们的免疫系统非但没有变弱，反而陷入失控，引发了多种严重的自身免疫病。这让他确信，胸腺不仅生产“战士”T细胞，一定还生产某种维持秩序的“卫士”细胞。

经过十余年的工作，坂口志文发表了里程碑式论文。他通过一个设计精巧的实验证明，一小部分表面带有CD4和CD25两种蛋白的T细胞，是负责免疫抑制的关键。当他从健康小鼠体内移除这些细胞后，小鼠便患上了严重的自身免疫病；而当他将这些细胞输回病鼠体内，疾病则被阻止了。他找到了“安全卫士”，并将其命名为“调节性T细胞”。然而，尽管证据确凿，这一发现在当时仍然遭到了科学界的普遍质疑。

在同时期的美国，布伦科和拉姆斯德尔正致力于为自身免疫性疾病寻找药物靶点。他们的注意力被一种名为“scurfy”的实验小鼠所吸引。这种小鼠因X染色体上的一个基因缺陷，导致T细胞大规模失控增殖并攻击自身器官。两人意识到，这或许是研究人类自身免疫病的完美模型。他们推断，如果能找到导致该病的那个突变基因，将为理解疾病成因提供决定性的见解。

科学家将突变的位置缩小到小鼠X染色体上一个包含大约50万个DNA碱基对的区域。在该区域内，他们识别出了20个潜在基因。他们在检查到第20个候选基因时，发现了那个致命的突变。

2001年，两人发表了这一重大发现，并将这个前所未知的基因命名为Foxp3。关键的是，他们将这一发现与一种罕见的人类遗传病——IPEX综合征联系起来。最终证实，正是人类Foxp3基因的突变，导致了IPEX综合征。他们找到了调控免疫系统的关键遗传“开关”。

这两大发现如同一个完整答案的两半。坂口志文找到了细胞，却不知其背后的指令；布伦科和拉姆斯德尔找到了一个“开关”基因，却未完全明了它的确切角色。在2003年，坂口志文将这两项独立的发现联系起来。

他证明，布伦科和拉姆斯德尔发现的Foxp3基因，主导着他于1995年所发现的调节性T细胞。而调节性T细胞，负责监视其他免疫细胞，并确保人体的免疫系统耐受自身的组织。至此，一个完整的免疫调控机制得以阐明：Foxp3基因通过控制调节性T细胞的产生，进而维持着外周免疫耐受。

诺贝尔奖委员会在声明中指出：“他们的发现为新的研究领域奠定了基础，并促进了例如针对癌症和自身免疫病的新疗法的发展”。这一系列发现开启了外周耐受领域的研究，并为多种疾病的治疗开辟了全新途径。

如自身免疫疾病中的1型糖尿病、类风湿性关节炎等，可通过增强调节性T细胞的功能，可能调控不当的免疫反应；在器官移植方面，通过操控调节性T细胞，有可能降低移植排斥反应，改善移植存活率；在癌症治疗中，适度抑制调节性T细胞功能可能增强抗肿瘤免疫效应，从而提升疗效。目前，多项基于这些发现的疗法已进入临床试验阶段。