上海
转 位 肾 癌（ translocation renal carcinoma, tRCC ） 是一种罕 见 却极具 侵 袭 性的 肾 癌 亚 型 ，常常 发 生在 儿童及青少年 身上 ， 由于它 对 传统 的 靶向 疗 法与免疫治 疗 几乎没有反 应 ，患者的治 疗选择 十分有限，科学家 们 早已 发现 ， 这 类 肾 癌与名 为 TFE3 和 TFEB 的基因异常 “ 转 位 ” 导 致的融合基因有关，但是 这 些融合基因是如何一步步 让肿 瘤 “ 失控 ” 的，一直没有完整答案。
近期， 美国 德州 农 工大学的黄韵教授和周育斌教授 团队 合作在 Nature Communications 杂 志 发 表 了 题为
RNA-mediated condensation of TFE3 onco-fusions facilitates transcriptional hub formation to promote translocation renal cell carcinoma的研究 论 文。 本研究首次揭示了RNA如何帮助TFE3融合蛋白形成异常生物大分子凝聚体，并像发动机一样驱动肿瘤快速生。 这 一 发现 不 仅 破解了 转 位 肾 癌的核心分子机制，也 为 其未来治 疗带 来了新的希望。 该 研究由郭磊助理教授、 赵 荣杰博士和李毅 苍 博士共同担任第一作者。
关 键发现 一： RNA 让 融合蛋白 “ 黏 ” 在一起
研究人 员发现 ， TFE3 融合蛋白之所以具有强大的致癌能力，是因 为 它的 “ 融合伙伴 ” 带 来了 RNA 结 合能力。 RNA 像 “ 胶水 ” 一 样 ，使 这 些融合蛋白在 细 胞核里形成液滴般的 “ 凝聚体 ” （科学上称 为 液 - 液相分离）。 这 些凝聚体就像小型 “ 转录 工厂 ” ，大幅度增强了癌基因 的活性。更令人惊 讶 的是， 这 种机制在多种不同的 TFE3 融合类型中都存在， 说 明它是 tRCC 的共同致癌原理。
关 键发现 二：凝聚体 变 成 “ 转录 枢 纽 ”
研究 团队 利用 dTAG 降解系 统 、多 组 学 测 序（ CUT&Tag 、 RIP-seq 、 SLAM-seq 等）及CRISPR 筛选 等技 术 ，深入解析了凝聚体的功能机制 。 团队发现这 些凝聚体会与 RNA 聚合 酶 II （ 负责 基因 转录 的关 键酶 ）共同聚集，形成一个高效的 “ 转录 枢 纽 ” 。此外，一个叫 PSPC1 的蛋白 还 能 进 一步 “ 加固 ” 这 种 结 构， 让 癌基因的活性像被加了 涡轮 增 压 一 样 增强。 换 句 话说 ， 这 些异常凝聚体相当于 肿 瘤 细 胞里的 “ 超 级 指 挥 中心 ” 。
关 键发现 三 ： 靶向异常凝聚体的治 疗 潜力
那么能不能 “ 拆掉 ” 这 些异常的凝聚体呢？研究 团队设计 了一种 聪 明的分子工具，像 “ 纳 米 钩 子 ” 一 样 精准地抓住 TFE3 融合蛋白，阻止它 们 聚集。 实验显 示， 这 一策略在 实验 室和 动 物模型中都 显 著抑制了癌基因活性和 肿 瘤生 长 ， 为 tRCC 带 来了全新的治 疗 思路。
TFE3融合蛋白发生相分离调控转录示意图
科学与 临 床意 义
1. 机制 创 新：首次将 “ 结 合 RNA” 与 “ 相分离 ” 概念引入 TFE3 融合蛋白促癌的机制研究，系 统阐 明 RNA 介 导 的多价相互作用在 TFE3 融合蛋白形成凝聚体和异常 转录调 控中 发挥 关 键 作用， 为 研究 MiT 家族 转录 因子融合 肿 瘤提供了新 视 角。
2. 治 疗 突破：提出的 “ 靶向 TFE3 融合蛋白凝聚体 ” 策略， 为这 一 难 治性 肿 瘤提供了潜在的新靶点与治 疗 思路。
3. 跨癌种启示： RNA 结 合型融合蛋白广泛存在于多种 恶 性 肿 瘤中，本研究揭示的机制具有借 鉴 意 义 ， 为 开 发针对 融合基因 驱动肿 瘤的治 疗 新策略（如靶向 RNA- 蛋白相互作用的小分子 药 物）奠定了理 论 基 础 。
总结
该 研究首次确立 RNA 及 RNA 结 合蛋白在 TFE3 融合蛋白 形成异常 “ 凝聚体 ” 中 的关 键 作用 。并提出了一个从 “ 融合蛋白聚集 ” 到 “ 基因 转录 失控 ” 的完整机制模型。同 时 ，研究 团队 利用化学 遗传 学手段成功 验证 了阻断 这 种异常聚集的可行性， 显 著抑制了 肿 瘤生 长 。 该发现 不 仅 深化了我 们对转 位性 肾 癌致病机制的理解，也 为 未来开展精准治 疗 提供了全新的方向和 应 用前景。
https://www.nature.com/articles/s41467-025-63761-z
制版人： 十一
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