穿越血脑屏障！Arvinas蛋白降解剂积极试验结果公布

Arvinas日前宣布，其在研PROTAC®降解剂ARV-102在ARV-102-101与ARV-102-103两项1期临床试验中取得了积极的药代动力学、药效学及生物标志物数据。前者为该疗法的“first-in-human”试验，受试者为健康志愿者；后者则针对帕金森病患者进行研究。

在ARV-102-101临床1期试验的健康志愿者中，单次剂量递增与多次剂量递增的结果显示：

安全性：ARV-102单次剂量最高至200 mg、多次每日剂量最高至80 mg时总体耐受良好，研究人群中未观察到因不良事件（AE）或严重不良事件（SAE）而停药的情况。

药代动力学：ARV-102在血浆及脑脊液（CSF）中的暴露量呈剂量依赖性增加，显示该药可穿透血脑屏障。

药效学：连续每日服用≥20 mg可使外周血单个核细胞（PBMCs）中LRRK2蛋白水平降低超过90%，脑脊液中降低超过50%。

通路生物标志物：连续每日服用ARV-102可降低血浆中磷酸化Rab10T73及尿液中双（单酰甘油）磷酸盐（BMP）浓度，后者是反映LRRK2下游溶酶体通路调控的敏感生物标志物。

帕金森病患者1期单次剂量递增试验中期数据及健康志愿者脑脊液蛋白组学数据：

安全性：该1期试验纳入15例接受ARV-102治疗的帕金森病患者及4例安慰剂患者。单次剂量（50 mg或200 mg）耐受良好，仅出现与治疗相关的轻度不良事件，如头痛、腹泻和恶心，未发生严重不良事件。

药代动力学：在帕金森病患者中，ARV-102在血浆和脑脊液中的暴露量均呈剂量依赖性增加，脑脊液中的检测结果显示其可穿透血脑屏障。

药效学：在帕金森病患者中，ARV-102治疗使PBMC中LRRK2蛋白中位降低幅度达到50 mg剂量下的86%及200 mg剂量下的97%。

脑脊液蛋白组学：健康志愿者每日服用80 mg ARV-102持续14天后，无偏倚蛋白组学分析结果显示，受试者的脑脊液中溶酶体通路标志物及神经炎症相关小胶质细胞标志物显著下降，这些标志物此前已被证实在携带LRRK2变异的帕金森病患者中升高。

ARV-102是一种口服、可穿透血脑屏障的在研PROTAC®分子，旨在降解大型多结构域支架激酶LRRK2。研究表明，LRRK2活性增强、支架功能及表达水平升高与多种神经系统疾病的发病机制密切相关。LRRK2突变是家族性帕金森病的常见致病原因，而常见的LRRK2变异也与特发性帕金森病及进行性核上性麻痹有关。

参考资料：

[1] Arvinas Presents Late Breaking, Positive Phase 1 Clinical Data for ARV-102, a PROTAC LRRK2 Degrader, at the 2025 International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders®. Retrieved October 6, 2025 from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-presents-late-breaking-positive-phase-1-clinical-data

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