综述｜术后疼痛与术后谵妄的研究进展

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术后疼痛与术后谵妄的研究进展

刘子策 安奕 李丽霞 张书宁 边旭涛 郝建宇 王天龙 赵磊

首都医科大学宣武医院麻醉手术科

通信作者：赵磊

Email: zhaoalei@sina.com

基金项目：国家自然科学基金面上项目（62376168）；北京市医院管理中心“培育计划”（PX2022033）

【摘要】术后谵妄（POD）是一种常发生在苏醒期及术后1周内，定义为注意力和认知功能的突然和可变性损害的术后认知障碍，可伴有或不伴有意识障碍。术后疼痛是术后即刻发生的急性疼痛，通常持续不超过7 d。虽然术后疼痛已被证明是参与POD发生发展的重要因素，但其具体机制仍未被阐明。术后疼痛机制众多，但主要原因可归结为伤口痛、内脏痛以及炎性疼痛。现对近年来关于POD和术后疼痛的主要机制、相互关系以及相关的镇痛管理研究进展作一综述。

【关键词】术后谵妄；术后疼痛；多模式镇痛；少阿片麻醉；预防性镇痛；加速术后康复

术后谵妄（postoperative delirium， POD）是被定义为注意力和认知功能突然和可变性损害的一种术后认知障碍，是老年患者的常见术后并发症，与术后死亡率以及医疗费用增加密切相关［1］。术后疼痛普遍存在于手术患者，是与POD发生高度相关的危险因素［2］，在POD的发生和发展中都扮演重要角色。因此，实施多模式镇痛不仅可以大幅提高患者的医疗舒适度，还可能在一定程度上预防POD的发生。现对术后疼痛相关神经及炎症机制、术后疼痛和POD可能的共同机制以及减少POD的发生相关的镇痛管理研究进展作一综述，为临床POD的防治、镇痛方案优化，进一步降低POD发生率提供参考。

术后疼痛相关神经及炎症机制

术后疼痛发生机制众多，一般认为其是由中枢敏化和外周敏化等机制导致的疼痛［3］，同时根据疼痛发生原因的不同，可以将其概括为伤口痛、内脏痛以及炎性疼痛。伤口痛是术中患者皮肤和肌肉被切割导致的疼痛，一般是由于手术器械直接损伤；内脏痛是来源于内脏器官和组织的一种疼痛，其发生与脏器的平滑肌痉挛、扩张、缺血等密切相关，一般由术中牵拉、损伤内脏等导致；炎性疼痛指组织损伤或感染、促炎因子出现而导致的疼痛，一般可分为急性炎性疼痛和慢性炎性疼痛。虽然三者产生的原因不尽相同，但相互之间存在密切联系。伤口痛和内脏痛的传导主要通过传导神经纤维Aδ纤维和C纤维来实现，前者有髓鞘，传导速度快，定位较准确，主要传递锐痛，与伤口痛相关；而后者无髓鞘，传导速度慢，定位模糊不清，主要传递钝痛，与内脏痛相关。当手术切割伤口、牵拉或损伤内脏时，炎症反应发生，伤害性刺激通过传导神经纤维传入脊髓，脊髓背角接受冲动后将其带到更高级的冲动中心，疼痛感觉产生。由此可见，炎性疼痛在伤口痛及内脏痛的发生发展中起到决定性作用。急性炎症是机体在组织损伤或感染时出现的自然生理反应［4］，虽然其产生异常性疼痛，但可以保护机体免受病原体的侵入及促进组织修复，但当炎症持续6周或更长时间（即慢性炎症）时，其有益作用消失，随之带来的是更多的不良疼痛以及痛觉过敏。外周敏化是指伤害性感受神经元对传入信号的敏感性增加，在组织损伤、炎症反应发生后，背根神经节（dorsal root ganglia， DRG）中的p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）被激活［5］，瞬时受体电位离子通道、钠通道和机械敏感压电离子通道等也随之被激活，此时由初级传入神经元形成的伤害感受器便处于激活和致敏状态，外周敏化发生。中枢敏化是一种长期的适应性神经可塑性，它通过影响脊髓中的神经元来放大疼痛信号［6］，当伤害性初级传入神经激活后，起初被镁离子阻断的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid， NMDA）受体也开始激活，此时突触功效提高并伴随大量钙离子内流，中枢敏化发生并被维持。与外周敏化不同的是，中枢敏化主要引起继发性痛觉过敏，即损伤区域外的疼痛敏感性增加。因此，无论中枢敏化还是外周敏化，其二者的发生也均依赖于炎性介质的体液调节与神经调节。一种特殊情况除外，在中枢敏化时由于神经元变性的存在，中枢敏化导致的疼痛并不一定依赖外周炎症及其他特定事件的刺激［7］。

术后疼痛与POD可能的共同机制

在术后疼痛发生、进展期间，炎性介质的传递还可激活神经认知功能损伤的相关通路，导致POD的发生。

炎症与疼痛当机体受到伤害初期，出于机体的自我保护机制，炎性介质及部分物理刺激通过激活伤害感受器（一种伤害感受感觉神经元）上的受体向中枢系统发送信号产生生理性疼痛［8］。相关化学物质包括小分子肽［如降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide， CGRP）、P物质、缓激肽］、氨基酸类物质（如组胺、5-羟色胺）、脂酸类物质（如前列腺素）、促炎细胞因子、趋化因子［如白细胞介素-1β（interleukin-1β， IL-1β）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor， TNF）］ 、氢离子/钾离子、ATP和microRNA等。这些炎症反应的最初目的是消除损伤细胞、修复受伤组织，从而维持机体平衡。然而，随着炎症反应的不断发展，伤害感受器被过度激活并处于超敏反应状态，多种离子通道（钠离子/钾离子/钙离子通道）与MAPK、蛋白激酶 A和蛋白激酶C等蛋白激酶的激活启动并维持了外周敏化［5］。外周敏化发生后，在持续炎症刺激下，中枢神经系统（central nervous system， CNS）包括脊髓、大脑以及与三叉神经核相连的初级传入神经末梢出现过度兴奋现象。这种过度兴奋表现为CNS中与炎症相关的神经递质或神经调节剂，如兴奋性氨基酸谷氨酸、神经肽物质P、CGRP以及神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）等的分泌增多［9］。同时，突触后谷氨酸NMDA受体和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid， AMPA）受体完成在质膜中的插入，以及突触后神经元中细胞外信号调节蛋白激酶激活。以上都是中枢敏化发生并持续的关键机制。除此之外，中枢敏化的维持还与CNS的去抑制化、易扩大化及抑制信号分子（如β-arrestin-2）的作用密切相关［10］。

神经炎症是一种主要涉及小胶质细胞和星形胶质细胞，发生于CNS的广泛免疫反应［11］，这种炎症主要表现为外周免疫细胞浸润、CNS胶质细胞活化以及周围神经系统卫星胶质细胞和施万细胞的激活［8］。在炎症环境下，周围神经系统和免疫系统互相调节［12］，此时一般存在于免疫细胞上的趋化因子受体和免疫球蛋白受体可出现于外周神经元中，在某些趋化因子和免疫复合物的作用下，可出现神经元异常过度兴奋，甚至异位动作电位放电，产生疼痛及瘙痒感。因此，一些免疫配体可能会成为某些术后炎性疼痛的有效缓解方法。另外，一类具有抗炎和促溶解特性的特异性促炎症消退介质（pro-resolving lipid mediators， SPMs）在治疗术后疼痛方面也大有前景。

炎症与POD机体在经历手术后，免疫系统被激活，炎症反应发生。手术引起的组织与细胞损伤释放内源性损伤相关分子模式［13］（damage associated molecular pattern， DAMP，指机体自身细胞死亡所释放的内源性分子），DAMP不但加剧局部炎症反应，还会与多种受体相互作用诱导促炎因子生成，促发全身炎症反应。免疫细胞和这些促炎因子如IL、TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1， MCP-1）、巨噬细胞炎症蛋白-1α（macrophage inflammatory protein-1α， MIP-1α）等可通过多种途径进入中枢引起神经炎症，这些途径包括破坏血脑屏障［14］、通过迷走神经感觉神经元传导［15］、通过脑室周围器官及其他直接血管通路传导［13］等。CNS中免疫细胞和炎性介质的侵入伴随着神经炎症，随之引发谷氨酸和糖原的释放与γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid， GABA）受体的抑制等多种改变［16］，这种兴奋与抑制性神经传递的严重失衡使得脑内乙酰胆碱减少、突触功能发生障碍，最终导致胆碱能神经元变性，神经细胞坏死、凋亡，此时患者可表现为谵妄或认知功能下降。Noah等［17］一项Meta分析表明，术前IL-6浓度升高与POD的发生相关（SMD=0.33，95%CI 0.11～0.56）。Xu等［18］关于老年患者行肩关节镜检查的随机对照研究表明，术后24 h炎性因子（IL-6和TNF-α）和中性粒细胞表面标志物（CD11b和CD66b）表达水平低的患者POD发生率明显低于表达高的患者。

由此可见，神经炎症在术后疼痛和POD的发生及发展中均起到重要作用。手术引发的机体炎症状态启动神经免疫级联反应，外周炎性因子在导致疼痛的同时进入CNS引发递质失调，急剧增多的兴奋性递质和被破坏的突触不仅加重疼痛症状，还会导致意识混乱与认知障碍。目前，POD的具体发生机制仍未被阐明，未来仍需更多研究发现POD发生的不同通路，而术后疼痛相关的血液标志物及通路正是关注度较高的研究方向之一。除此之外，部分不具或具微弱抗炎特性的镇痛药如曲马多、对乙酰氨基酚［19］、加巴喷丁［20］等，也被发现可以降低部分人群的POD发生率，这提示疼痛与POD可能存在更多共同通路。

术后镇痛减少POD的发生

疼痛作为POD发生的一项独立危险因素，其严重程度与POD的发生率呈正相关［21-22］。Khaled等［23］一项纳入超过9 000例非心脏手术患者的Meta分析表明，术后疼痛强度与POD的发生相关（校正RR=1.26，95%CI 1.17～1.35）。Sica等［2］通过二次分析219例择期脊柱手术患者的研究表明，与未发生POD的患者比较，发生POD的患者术后第1～3天疼痛评分更高。因此，无论是在苏醒期还是在术后数日，POD的发生与疼痛密切相关。除此之外，Sun等［24］进行的一项倾向评分匹配队列研究表明，持续性的慢性疼痛与认知功能下降有关，同时疼痛和POD表现出的部分客观症状（如情感与认知改变、睡眠障碍等）高度重合。以上研究结果都提示疼痛与POD之间存在密不可分的联系。加速术后康复（enhanced recovery after surgery， ERAS）策略下，对于术后疼痛的预防和治疗贯穿于整个围术期，近年来较新的理念包括多模式镇痛、预防性镇痛与低阿片麻醉等。

预防PODTang等［25］研究表明，合适且充分的镇痛能够降低POD及炎症反应的发生率。Ming等［26］一项包含2 200例患者的Meta分析表明，与安慰剂比较，围术期使用右美托咪定可降低接受非心脏手术成年患者的POD发生率，这种效应可能与其具有的抗炎作用及随之带来的镇痛效果有关。Hollinger等［27］一项双盲随机对照研究表明，单独应用氯胺酮或联合应用氯胺酮在预防POD方面表现优于安慰剂，这可能与氯胺酮强大的镇痛、抗炎及精神治疗特性有关。另外，Gupta等［20］研究表明，围术期使用加巴喷丁（一种用于成年患者外周神经痛治疗的药物）可在一定程度上降低接受脊柱手术老年患者POD的发生率。这些研究提示有效的围术期镇痛在防范POD方面的效果。

治疗POD出于伦理限制，目前尚未有单独采用镇痛疗法治疗POD的临床研究。但有研究［28］表明，与安慰剂比较，术后使用非甾体抗炎药可以有效缩短POD持续时间或缩短神经认知恢复延迟。另外，黄舒萍等［29］研究表明，对于肝癌术后POD患者，采取额外睡眠联合镇痛护理可以显著改善POD症状。除此之外，Koyama等［30］通过大鼠实验探索急性疼痛对相关谵妄样行为影响的研究表明，与未采取镇痛措施的大鼠比较，采取镇痛措施的大鼠术后出现类谵妄认知障碍的情况得到明显改善，同时海马和内侧前额叶皮层中TNF-α和IL-1等炎性介质的含量明显降低，且这些效应是由镇痛作用介导，而非其他途径。

小 结

POD的发生不仅会延长患者住院时间、增加医疗支出，还增加患者死亡率、影响预后。POD机制复杂、通路众多，其确切发生机制尚未明确，导致在治疗时很难做到对因治疗。术后疼痛与POD机制的高度相关提示围术期优化镇痛管理对于认知功能保护的重要性。如今围术期多模式预防性镇痛、ERAS理念和综合措施发展迅速，因此，在POD防治方面，麻醉科医师应通过更多科学设计、严谨实施的研究探索优化镇痛方案，进一步降低POD发生率。

参考文献略。

DOI:10.12089/jca.2025.09.013