妇科癌症的 “精准杀手”：ADC 疗法到底有多厉害？

摘要:提到妇科癌症，卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌这些名字总让人揪心 —— 传统化疗要么 “杀敌一千自损八百”，要么用着用着就耐药。但近几年，一种叫抗体药物偶联物（ADCs）的新疗法火了！它就像 “智能导弹”，把精准定位的 “抗体导航仪” 和强效杀癌的 “毒药弹头” 绑在一起，既能盯着癌细胞打，又能少伤正常细胞。目前已有 2 种 ADC 获批用于妇科癌症，还有十几种在临床试验中。今天咱们就从 “ADC 是啥”“已能用的药有哪些”“还存在啥问题” 这几个角度，把这种疗法讲明白，给姐妹们一份实实在在的治疗参考。

一、先搞懂：ADC 到底是啥？为啥能 “精准杀癌”？

咱们先打个比方：如果把癌细胞比作 “坏人窝”，传统化疗就是 “地毯式轰炸”，好坏房子一起炸；而 ADC 是 “精准导弹”—— 前端装了 “导航仪”（单克隆抗体），能精准找到 “坏人窝” 的标记（肿瘤相关抗原）；中间有个 “保险栓”（化学连接子），保证导弹没到地方不炸；后端是 “弹头”（细胞毒性药物），一旦进了 “窝” 就释放，专杀癌细胞。

从结构上看，ADC 必须有 3 个核心部件，少一个都不行：

单克隆抗体：相当于 “导航仪”，只认癌细胞表面特有的 “抗原”（比如卵巢癌里的叶酸受体 α（FRα）、宫颈癌里的组织因子（TF）），正常细胞几乎没有这些抗原，所以不会被认错。而且抗体在体内留得久，能持续找癌细胞。值得注意的是，大多数 ADC 会采用免疫球蛋白 G（IgG）作为抗体骨架，其中又以 IgG1 为主 —— 它能激活 “抗体依赖的细胞毒性（ADCC）”“补体依赖的细胞毒性（CDC）” 等免疫反应，帮免疫系统一起杀癌细胞；但 IgG4 也在逐渐被应用，因为它引发的免疫反应更弱，能减少对正常细胞的误伤。两种骨架各有优劣，具体差异可参考下表：

表 1 ADC 中 IgG1 与 IgG4 骨架的对比

化学连接子：就是 “保险栓”，分 “可切割” 和 “不可切割” 两种。前者到了癌细胞内部才会 “松绑” 释放弹头，后者要等抗体被癌细胞 “消化” 完才释放，目的都是防止 “弹头” 提前漏出来伤正常细胞。

细胞毒性药物：“弹头” 的威力比传统化疗药强 10-1000 倍！常用的有两种：一种是搞乱癌细胞骨架的（比如MMAE、DM4），一种是破坏癌细胞 DNA 的（比如DXd），总之能快速让癌细胞死亡。

更厉害的是，有些 “弹头” 还能 “串门”—— 杀死一个癌细胞后，还能扩散到周围没被 “导航仪” 盯上的癌细胞（比如抗原少的癌细胞），这叫 “旁观者效应”，对付那些 “长得不一样” 的癌细胞特别有用。

二、已获批的 ADC：2 种药物，分别救卵巢癌、宫颈癌患者

目前美国 FDA 已经批准了 2 种 ADC 用于妇科癌症，都是针对 “难治型” 患者（比如化疗耐药、复发转移的），咱们一个个说清楚。

1. Tisotumab Vedotin：宫颈癌患者的 “救命药”

这是第一个获批用于妇科癌症的 ADC，2021 年就通过审批，专门治 “复发或转移的宫颈癌”—— 也就是那些用了化疗还没好的患者。

它的 “导航仪” 瞄准的是宫颈癌里超常见的组织因子（TF）——90% 以上的宫颈癌都有这个抗原，而且 TF 还会帮癌细胞生长、扩散，简直是 “靶子中的靶子”。“弹头” 用的是MMAE（一种破坏微管的药），“保险栓” 是可切割的 Val-Cit 连接子。

临床数据很实在：在一项 101 人的试验里（叫 InnovaTV 204），客观缓解率（ORR）24%—— 意思是每 100 个患者里，24 个的肿瘤明显缩小或消失，其中 7 个还达到了 “完全缓解”（肿瘤几乎没了），平均缓解时间有 8.3 个月。

不过要注意副作用：最头疼的是眼部毒性，53% 的患者会出现结膜炎、角膜炎，所以治疗期间必须定期看眼科，还要提前用护眼药水预防。另外还有出血、手脚麻木、疲劳这些，但大多能通过调整剂量或护理缓解。

现在还有试验在试 “联合疗法”—— 比如把它和化疗药卡铂、免疫药帕博利珠单抗一起用，初步结果显示 ORR 能到 35%-55%，效果更好了，值得期待。

2. Mirvetuximab Soravtansine：卵巢癌患者的 “新选择”

这款药 2023 年获批，专门针对 “FRα 阳性、铂耐药的卵巢癌”—— 啥意思？就是卵巢癌患者对常用的铂类化疗药没效果了，而且癌细胞表面有叶酸受体 α（FRα）（80% 以上的上皮性卵巢癌都有）。

它的 “导航仪” 是抗 FRα 的抗体，“弹头” 是DM4（比 MMAE 更精准的微管抑制剂），“保险栓” 是可切割连接子。

临床数据很亮眼：在关键的 MIRASOL 试验里，和传统化疗比，它的ORR 达到 42.3%（化疗只有 12%），平均总生存期 16.5 个月（化疗 12.8 个月），而且严重副作用更少 —— 比如化疗常见的恶心、呕吐，这款药明显轻很多。

副作用方面，同样要注意眼部毒性（比如角膜炎），但通过定期眼科检查和激素眼药水，大多能控制。另外患者的生活质量也更高，毕竟少受化疗的罪。

现在还有试验在试 “维持治疗”—— 比如卵巢癌患者化疗后，用它和贝伐珠单抗一起巩固疗效，看看能不能防止复发，结果还没出来，但值得关注。

三、试验中的 ADC：还有这些 “潜力选手”，覆盖更多妇科癌症

除了已获批的，还有不少 ADC 在临床试验中，有的针对卵巢癌、子宫内膜癌，有的瞄准新靶点，咱们挑几个重点说，具体数据可以看下面的表格。

比如HER2 靶向 ADC（像 T-DXd、RC48）：HER2 是个 “坏抗原”，30% 的子宫浆液性癌、部分卵巢癌都有。T-DXd 在一项试验里（DESTINY-PanTumor02），对 HER2 阳性的妇科癌症 ORR 达到 37.1%，平均缓解时间 11.3 个月；RC48 在宫颈癌患者中 ORR 也有 36.4%，效果都不错。

还有TROP-2 靶向 ADC（像 Sacituzumab Govitecan、SKB264）：TROP-2 在子宫内膜癌、卵巢癌里很常见，而且表达越高，癌症越凶。Sacituzumab Govitecan 在复发子宫内膜癌中 ORR22%，SKB264 的试验数据更好，卵巢癌 ORR40%，子宫内膜癌 ORR34.1%，副作用也比传统化疗轻。

不过也有 “失败选手”，比如针对 NaPi2b 的 Upifitamab Rilsodotin，因为试验中 ORR 没达标，还出现了出血问题，现在暂停开发了。这也说明，ADC 不是 “万能药”，靶点选不对、设计不好，都可能没效果。

下面这个表格总结了目前试验中 ADC 的关键信息，大家可以参考：

表2 妇科癌症中正在试验的 ADC 靶点及进展

四、ADC 疗法的 “烦恼”：效果虽好，这些问题还得解决

虽然 ADC 比传统化疗好很多，但它也有自己的 “头疼事”，主要集中在 3 个方面：

1. 副作用：有些毒性很 “棘手”

除了前面说的眼部毒性（FRα、TF 靶向 ADC 常见），还有这些副作用要注意：

肺部毒性：比如 T-DXd 可能引起间质性肺病，虽然发生率不高，但严重时会危及生命，必须早发现早处理；

骨髓抑制：很多 ADC 会导致白细胞减少（ neutropenia），容易引发感染，需要定期查血常规；

神经毒性：比如手脚麻木（周围神经病变），虽然大多可逆，但会影响生活质量。

2. 耐药性：癌细胞会 “躲猫猫”

用着用着 ADC 没效果了，这就是 “耐药”。原因有很多：比如癌细胞把 “抗原” 藏起来（抗原下调），让 ADC 的 “导航仪” 找不到；或者癌细胞内部 “消化” ADC 的能力变弱，“弹头” 释放不出来；还有的癌细胞会 “泵出” 药物（ efflux pump），让 “弹头” 没机会发挥作用。

3. 成本高：不是所有人都用得起

ADC 的制造过程特别复杂 —— 抗体要提纯、连接子要精准结合、 payload 要控制剂量，导致成本很高，目前价格不低，很多患者可能负担不起。这也是未来要解决的 “accessibility” 问题。

五、未来可期：ADC 会变得更厉害吗？

当然会！现在研究人员已经在想办法优化 ADC，主要有 3 个方向：

找更多 “好靶点”：除了 FRα、TROP-2，还在研究 B7-H3、B7-H4 这些新抗原 —— 它们在子宫内膜癌、卵巢癌里表达高，正常细胞里少，不容易误伤；

优化设计：比如做 “双靶点 ADC”—— 一个 ADC 带两个 “导航仪”，同时盯两个抗原，减少癌细胞 “躲猫猫” 的机会；或者用更稳定的连接子、更强的弹头，提高疗效；

联合疗法：把 ADC 和免疫药（比如 PD-1 抑制剂）、PARP 抑制剂（卵巢癌常用药）一起用，1+1>2。比如前面提到的 Tisotumab Vedotin 联合帕博利珠单抗，效果已经提升了，未来会有更多这样的组合。

最后想说的话

ADC 疗法给妇科癌症患者带来了 “精准治疗” 的希望 —— 从 “化疗不管用” 到 “有药可治”，从 “副作用难忍” 到 “生活质量提高”，这是实实在在的进步。虽然它还有副作用、耐药、成本这些问题，但随着研究深入，这些都会慢慢解决。

如果你或身边的人正在面对卵巢癌、宫颈癌等妇科癌症，不妨多关注 ADC 的最新进展 —— 已获批的 2 种药、试验中的潜力药，都可能是新的机会。当然，具体用什么药，一定要和医生沟通，根据病情、靶点表达情况来定，不要盲目尝试。

希望今天的科普能帮到大家，也期待未来有更多 ADC 药物问世，让妇科癌症不再是 “绝症”！

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