上海
随着生活方式的改变，子宫内膜癌（ EC ）在年轻女性中的发病率逐年上升。对于有生育需求的患者，大剂量孕激素是保留生育功能的首选治疗方案。然而，约 10%-30% 的患者会出现孕激素抵抗，导致治疗失败。近年来研究发现，肥胖、脂代谢异常与孕激素疗效差密切相关，但具体机制不明。
2025年10月1日， 同济大学附属 上海市第十人民医院陈晓军教授 与 复旦大学徐薇研究员 团队 、吕巧英医师 合作， 在Science Translational Medicine期刊 发表题为Cholesterol Desensitizes the Response of Endometrial Cancer to Progestin by Attenuating Progestin Signaling的研究 成果，首次揭示了胆固醇是导致子宫内膜癌孕激素治疗抵抗的关键脂质分子。胆固醇 通过 “ 抢占 ” 孕激素受体 PRB 的结合位点，阻断孕激素信号通路；而使用他 汀 类药物降低胆固醇可有效逆转这一耐药现象。
研究团队通过对 259 例接受孕激素保守治疗的子宫内膜不典型增生（ EAH ）或子宫内膜癌（ EC ）患者进行回顾性分析发现，治疗 抵抗组 患者血清中载脂蛋白 ApoA-I 浓度显著低于治疗敏感组。 ApoA-I 负责介导细胞内胆固醇流出，其水平降低直接导致子宫内膜局部组织中胆固醇异常积聚。这一发现将血脂代谢异常与孕激素耐药在临床上直接关联。
为阐明胆固醇影响孕激素疗效的分子机制，研究人员开展了深入的功能实验。研究发现，在结构上，胆固醇与合成孕激素甲羟孕酮（ MPA ）相似，可直接结合至孕激素受体 B （ PRB ）的配体结合域。这种结合阻碍了孕激素的正常激活，导致 PRB 的 Ser294 位点磷酸化水平下降、核转位受阻，进而抑制其下游靶基因的 转录活性，最终削弱了孕激素抑制细胞增殖的抗癌效应。通过分子对接模拟和点突变技术，研究进一步确定了胆固醇与 PRB 结合的关键氨基酸位点（ Leu887 ）。将该位点突变后，胆固醇对孕激素信号的干扰作用被显著削弱，从反面验证了其竞争性拮抗机制。
在机制明确的基础上，研究团队在细胞和动物模型中验证了降低胆固醇的治疗潜力。利用 ApoA-I 模拟肽 L-4F 或敲低胆固醇合成关键酶 HMGCR 以降低细胞内胆固醇含量，均可有效恢复 PRB 信号通路活性，并增强孕激素对子宫内膜癌细胞的生长抑制作用。更重要的是，在构建的小鼠移植瘤模型中，高胆固醇饮食会削弱孕激素的抑瘤效果，而联合使用 HMGCR 抑制剂 瑞舒伐他汀 则能逆转 孕激素低响应现象 ，恢复孕激素的治疗效果。
最终，团队开展了一项单臂 II 期临床试验。结果显示，对于 EAH 患者，在标准醋酸甲地孕酮（ MA ）治疗基础上联合 瑞舒伐他汀 ， 相较于既往单用 MA ， 可显著缩短中位完全缓解时间 (17.4 weeks [95% CI, 0.0 – 41.5] vs. 34.1 weeks [95% CI, 25.2 – 43.1]; P = 0.024) ， 并提高 32 周累计完全缓解率 (80.00% vs. 42.86%, P = 0.039) 。 同时， COX 回归分析也 证实 联合用药是改善治疗结局的独立有利因素。
本系统研究揭示了胆固醇-PRB相互作用是子宫内膜癌孕激素抵抗的一个未被认知的关键机制，深化了对胆固醇代谢异常与子宫内膜癌激素治疗关系的认知。该发现 催生了一种易于临床转化的新策略 —— 即通过广泛使用的他汀类药物来克服 子宫内膜癌 孕激素 治疗 抵抗 ，在临床年轻子宫内膜癌及癌前病变患者的生育保留治疗实践中具有显著意义 。
同济大学附属第十人民医院陈晓军教授、复旦大学徐薇研究员、吕巧英 医师 为论文共同通讯作者，复旦大学附属妇产科医院博士胡佳丽、王露露、杨冰义为共同第一作者。
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adp0064
制版人： 十一
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