长期疼痛抑郁缠身怎么办？Joseph Cichon团队揭示裸盖菇素通过调控前扣带皮层5-HT受体快速长效缓解共病机制

慢性疼痛常伴发抑郁焦虑，二者相互加剧，导致病情恶化、治疗困难。目前缺乏有效共治手段。研究发现，前扣带皮层（ACC）是关键脑区：在疼痛中过度活跃，增强痛觉情绪；在抑郁中活动紊乱。慢性疼痛与情绪障碍常常共存，相互加剧并共享神经生物学机制，但目前尚不清楚是否有一种单一干预措施能够迅速缓解这两种状况。

（图片源自网络）

基于此，2025年10月2日，宾夕法尼亚大学Joseph Cichon研究团队在nature neuroscience杂志发表了“Single-dose psilocybin rapidly and sustainably relieves allodynia and anxiodepressive-like behaviors in mouse models of chronic pain”，揭示了单剂量裸盖菇素能快速且持续地缓解慢性疼痛小鼠模型的异常性疼痛和焦虑抑郁样行为。

在此，作者通过两种慢性疼痛模型发现，单次剂量的裸盖菇素（赛洛西滨）可快速且持续地逆转成年雄性和雌性小鼠的机械性异常性疼痛以及类似焦虑抑郁的状态。通过局部注射裸盖菇素的主要活性代谢物脱磷酸裸盖菇素，作者发现前额叶皮层回路的参与对于同时缓解这两种症状至关重要。双光子钙成像显示，脱磷酸裸盖菇素能迅速使慢性疼痛相关的前扣带皮层第2/3层锥体神经元的过度活跃恢复正常。使用5-HT2A和5-HT1A受体的完全激动剂进行药理学干预，仅能部分复制脱磷酸裸盖菇素的细胞和行为效应，这表明脱磷酸裸盖菇素的作用源于其在调控疼痛与情绪处理的共享神经回路中对这些受体的部分激动作用。

图一 单剂裸盖菇素可缓解慢性神经性及炎症性疼痛样状态

为了诱导产生慢性疼痛样状态，作者对野生型C57BL/6J小鼠实施了两种处理：一是小鼠坐骨神经损伤损伤(SNI)，二是向后肢足垫单次注射大剂量完全弗氏佐剂(CFA)，分别用于模拟神经性疼痛和炎症性疼痛样状态。

在小鼠坐骨神经损伤或完全弗氏佐剂注射后，通过重复的Von Frey测试评估，作者观察到受影响后肢的机械性痛觉过敏显著增加，与对侧后肢或假手术/生理盐水对照组相比差异明显。这种机械性痛觉过敏在雄性和雌性小鼠中表现相似，并持续长达27天，初步的性别特异性分析表明该机械性异常性疼痛呈性别无关的慢性状态。

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当机械性痛觉过敏稳定后，小鼠接受单次腹腔注射裸盖菇素。通过甩头反应和旷场实验得出的裸盖菇素剂量-效应曲线显示，在0.5mg/kg体重剂量下，裸盖菇素表现出分离效应：既引发最高的甩头反应又伴随活动减少。因此，作者选择0.5mg/kg体重剂量用于后续实验，因为与1mg/kg体重相比，该剂量在较低用量下即可产生最大效应。

在给药后的第二天重新评估时，作者发现小鼠坐骨神经损伤和完全弗氏佐剂小鼠的机械性痛觉过敏均完全逆转。这种由裸盖菇素诱导的恢复效应在小鼠坐骨神经损伤和完全弗氏佐剂模型的雄性和雌性小鼠中均持续至少12天直至实验结束。这些结果表明，单剂裸盖菇素可在两种不同的慢性疼痛相关状态下，快速且持久地发挥镇痛作用。

图二 裸盖菇素逆转与SNI和CFA疼痛模型相关的焦虑抑郁样行为

接下来，作者评估了SNI和CFA诱导的机械性异常性疼痛是否伴随出现焦虑抑郁样行为。

作者通过高架十字迷宫实验、旷场实验和明暗箱实验来评估动物的焦虑相关行为，通过强迫游泳实验和悬尾实验来评估行为绝望，这些测试在SNI/CFA手术前后均进行了检测。

与慢性疼痛样状态在临床前模型中引发显著情感变化的研究结果一致，与假手术/生理盐水对照组相比，在第20天，SNI和CFA小鼠在与抑郁和焦虑相关的各项行为测试中均表现出显著改变。在SNI和CFA小鼠中，作者未观察到强迫游泳实验、悬尾实验、高架十字迷宫实验、明暗箱或旷场实验中存在明显的性别差异。这些行为变化伴随着运动技能表现的缺陷，表现为在加速转棒实验中跌落潜伏期缩短，提示可能存在疲劳或与行为状态相关的运动功能受损。

这些结果表明，SNI/CFA诱导的慢性机械性痛觉过敏促进了情感障碍的发生，包括类似行为绝望、焦虑样行为以及运动技能受损的表现。

为了评估这些由SNI/CFA诱导的焦虑抑郁样行为是否可以通过裸盖菇素同时治疗，作者在第27天给予小鼠单次剂量的裸盖菇素，随后重复进行行为测试。作者发现，裸盖菇素治疗显著逆转了SNI/CFA诱导的情感相关行为异常和运动功能缺陷，而假手术/生理盐水对照组则未受影响。综上所述，裸盖菇素作为一种多效治疗剂，在单次给药后即可产生镇痛以及抗抑郁抗焦虑样效应。

图三 SNI和CFA动物表现出对裸盖菇素治疗的偏好

为了评估裸盖菇素是否在不依赖机械性疼痛测试的情况下产生镇痛效果，作者对SNI/CFA小鼠进行了条件性位置偏爱（CPP）实验。

在第27天，动物被置于一个双室装置中进行预条件训练，通过允许其自由探索两个房间来建立基线偏好，期间不进行任何干预。随后，在接下来的一天中，小鼠进入条件化阶段：给予生理盐水注射时被限制在其中一个房间（“A”室），而给予裸盖菇素注射（0.5 mg/kg，腹腔注射）时则被限制在另一个房间（“B”室）。每次注射后，小鼠被限制在相应房间内15分钟。

条件化阶段结束后，进行测试阶段，此时小鼠可自由探索两个房间，不再给予任何药物。记录小鼠在测试阶段停留在每个房间的时间，以评估其是否对某一特定房间形成偏好。与裸盖菇素诱导镇痛状态的结果一致，接受裸盖菇素处理的SNI和CFA小鼠在与药物配对的房间（“B”室）中停留的时间显著增加。而假手术组或生理盐水对照组小鼠则未表现出对裸盖菇素相关房间的偏好。

该结果表明，裸盖菇素对机械性异常性疼痛的缓解作用使小鼠对与镇痛相关的环境形成了积极的行为关联。这一效应也与观察到的焦虑抑郁样行为的改善相一致，突显了镇痛状态与情绪改善之间的密切关联。

图四 5-HT2A和5-HT1A受体信号通路对裸盖菇素改善机械性痛觉过敏及焦虑抑郁样行为的作用均是必需的

为了评估裸盖菇素抑制神经元活动是否与特定5-羟色胺受体亚型的激活有关，作者在系统给予裸盖菇素前对SNI小鼠分别进行了5-HT2A或5-HT1A受体阻断实验。在第27天，SNI小鼠在接受裸盖菇素前30分钟，预先给予WAY-100635或匹莫范色林。

结果显示，匹莫范色林预处理阻断了裸盖菇素诱导的头部抽动自发产生及其快速镇痛效应，表现为第28天的痛觉阈值持续处于较低水平。同样，WAY-100635预处理也阻止了裸盖菇素对机械性痛觉过敏的缓解作用。此外，无论是匹莫范色林还是WAY-100635的阻断效应均可持续长达40天，表明这两种拮抗剂均消除了裸盖菇素的长期疗效。

在高架十字迷宫实验和强迫游泳实验中，这两种抑制剂同样阻断了裸盖菇素的抗焦虑和抗抑郁样作用。两组小鼠在高架十字迷宫开放臂的停留时间均减少，而在强迫游泳实验中的不动时间仍高于基线水平。相比之下，在裸盖菇素给药前30分钟注射等量生理盐水的对照小鼠，在所有行为测试中仍表现出完整的治疗效果。仅接受抑制剂（溶剂对照）的小鼠在任何行为测试中均未表现出改善。

综上所述，裸盖菇素快速且持久的镇痛作用与其即时的药理作用密切相关，这一过程依赖于5-HT2A和5-HT1A受体的初始激活。由于在给药时阻断这些受体可防止长期镇痛效应的产生，这表明裸盖菇素的治疗效果需要在其急性作用阶段特异性激活5-羟色胺受体，才能启动后续的长期神经功能改变。

总结

该研究发现，单次给予裸盖菇素即可在慢性疼痛小鼠模型中快速、持久地缓解机械性异常性疼痛和焦虑抑郁样行为且疗效可持续数周。通过条件性位置偏爱实验证实其具有奖赏性，提示能有效改善疼痛带来的负面感受。机制上，5-HT2A和5-HT1A受体均被证实是其发挥镇痛和抗情绪障碍作用所必需的，揭示了其多靶点作用机制。该研究为开发兼具镇痛与情绪改善作用的新型长效疗法提供了重要依据，推动了迷幻类药物在神经精神疾病治疗中的科学认知与临床转化前景。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41593-025-02068-0

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