Alzheimer’s & Dementia丨唐淳课题组合作揭示路易体痴呆的重要发病机制：PINK1缺失或成关键“导火索”

还记得电影《心灵捕手》中那位慧眼识珠、温暖睿智的数学教授吗？他的扮演者 —— 著名演员罗宾 · 威廉姆斯（ Robin Williams ），在 2009 年被诊断出心律不齐后，之后五年饱受失眠、幻觉、焦虑、失忆、认知障碍和重度抑郁的折磨。 2013 年，他被诊断为早期帕金森综合征，最终于 2014 年选择结束生命。然而，尸检结果揭示了一个更深层的真相：他所患的并非单纯的帕金森病，而是一种名为路易体痴呆（ Lewy Body Dementia, DLB ）的神经退行性疾病 —— 其标志性病理特征，正是由 α- 突触核蛋白（ α-Syn ）异常聚集形成的 “ 路易小体 ” 。

作为仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性痴呆， DLB 因同时累及中枢与外周神经系统。临床表现复杂多变，常被误诊为帕金森病或阿尔茨海默病。正因为 DLB 发病机制不清，不仅漏诊误诊多发， 难以实现早期诊断，更缺乏有效干预手段 。

近日，北京大学化学与分子工程学院、北大 - 清华生命科学联合中心唐淳教授团队联合浙江大学医学院张纬萍副教授团队及北京大学第六医院王华丽教授团队，在国际权威期刊Alzheimer’s & Dementia上发表题为PINK1 deficiency permits the development of Lewy body dementia with coexisting Aβ pathology的研究论文，揭示了DLB发生的一种重要分子机制。

研究团队发现， DLB 患者大脑中普遍存在路易病理与 Aβ 淀粉样蛋白病理共存（ co-pathology ）的现象。有趣的是，尽管 Aβ 聚集通常会诱导激酶 PINK1 蛋白水平和活性上调，但在 DLB 患者中， PINK1 的表达与功能却显著缺失 。

基于这一关键线索，研究者构建了 APP/PS1::Pink1⁻/⁻ 双转基因小鼠模型（即同时表达人源 Aβ 前体蛋白突变基因并敲除 Pink1 基因的小鼠）。该模型动物不仅再现了 DLB 患者的核心临床特征，还自发形成了与 DLB 患者高度相似的路易小体，并与 Aβ 斑块在脑内共存，分布模式高度一致 。

进一步机制研究表明： PINK1 能够直接磷酸化 α- 突触核蛋白的 Thr44 位点（ T44 ），从而有效抑制 Aβ 等应激因素诱导的 α-Syn 异常聚集。而一旦 PINK1 缺失， α-Syn 便更容易聚集成路易小体，进而触发神经元损伤与退行性病变 。

这一发现也在 DLB 患者脑组织样本中得到验证： α-Syn T44 位点的磷酸化水平显著降低，且与路易病理的严重程度呈明显负相关。这不仅为 DLB 的发病机制提供了关键实验证据，也为 DLB 的诊断以及开发靶向 PINK1-α-Syn 通路的疾病修饰疗法奠定了基础 。

值得一提的是， PINK1 本身是线粒体质量控制的关键 “ 哨兵 ”—— 在正常状态下，它会被迅速降解以维持低水平；当线粒体受损或 Aβ 积累时， PINK1 会上调以启动保护机制。然而，唐淳团队在近期合作发表于 eLife 的另一项研究中指出： PINK1 若持续高表达，反而会 “ 好心办坏事 ”—— 其过度磷酸化泛素底物，抑制蛋白酶体功能，破坏细胞蛋白质稳态，从而加剧阿尔茨海默病（ AD ）、肌萎缩侧索硬化（ ALS ）等神经退行性疾病的发展 。

正所谓 “ 过犹不及 ” ， PINK1 的活性必须被精确调控。此次研究不仅揭示了 PINK1 功能缺失与 Aβ 病理协同驱动 DLB 发生的新机制，也为理解多种神经退行性疾病的共通通路提供了重要视角 。

本论文的共同通讯作者为北京大学、北大 - 清华生命科学联合中心唐淳教授、北京大学第六医院王华丽教授与浙江大学张纬萍副教授；共同第一作者包括浙江大学医学院高童谣、王通，北京大学化学与分子工程学院王旭正，以及北京大学第六医院谢雨涵 。

论文链接：

https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.70730

转载自：https://mp.weixin.qq.com/s/S2AkIRATY-F_Ee9mtCELAA

制版人：十一

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