CDD丨“双面”lncRNA TSCL1：既是RNA支架又编码小肽，为男性不育诊疗提供新靶点

在育龄夫妇中，男性不育的发生率约为10%-15%，其中非梗阻性无精子症（NOA）是最严重的亚型【1】。过去十余年，科学家发现睾丸里遍布lncRNA这类“暗物质”，其功能和机制却鲜有研究【2】。

胡志斌/顾亚云团队对小鼠精母细胞、圆形及长形精子进行全转录组测序，系统鉴定出一类在精子细胞中高表达且序列保守的lncRNA——cHS-LncRNAs，并深入解析了其中表达最高的成员TSCL1在精子形成中的双重功能机制。该研究发现LncRNA-TSCL1不仅可以通过结合PIWIL1和HuR蛋白复合物调控靶mRNA翻译的新机制，还能编码53aa的小肽，参与线粒体鞘结构维持。该基因上的功能性变异与人类NOA显著相关，为男性不育的遗传诊疗提供了新靶点。上述研究由南京医科大学胡志斌/顾亚云团队在国际期刊Cell Death & Differentiation上发表了题为Male specific conserved LncRNA TSCL1 regulated target mRNA translation by interaction with PIWIL1的研究论文。

首先，研究团队通过对小鼠不同发育阶段的生精细胞（精母细胞、圆形精子和长形精子）进行lncRNA测序，鉴定出了27个在单倍体阶段表达上调、在物种间保守且仅在睾丸组织特异性表达的cHS-LncRNA。其中，Tscl1（testis-specific conserved lncRNA 1）在圆形精子细胞中的表达水平最高，且其序列在人和小鼠中高度保守，表明其可能具有重要的生理功能。

然后，通过CRISPR/Cas9技术构建TscI1敲除小鼠，发现雄性小鼠完全不育，精子运动能力显著下降。电镜分析显示，敲除小鼠精子中线粒体鞘结构紊乱，线粒体无法正常卷曲成双螺旋结构。体外受精（IVF）实验失败，但卵胞浆内单精子注射（ICSI）可成功受精并产下健康后代，说明TscI1缺失主要影响精子功能而非受精能力。机制研究表明，TscI1通过其5′端茎环结构直接结合PIWIL1，通过AU富集元件结合HuR，进而促进PIWIL1/eIF3f/HuR/eIF4G3复合物的组装。该复合物位于染色质小体中（chromatoid body），负责激活靶mRNA的翻译【3】。TscI1缺失导致复合物无法有效招募至80S核糖体，进而影响脂肪酸代谢相关基因（如Acadm、Acadl、Hadh）的翻译效率，最终导致精子中脂肪酸氧化异常和脂质积累。另外，该研究证明Tscl1能编码53aa的小肽，定位于线粒体外膜，参与线粒体鞘结构维持，这与2022年Nature Communications杂志报道的研究结果一致【4】。为了证明了Tscl1作为lncRNA独立于编码小肽之外的生物学功能，该团队通过网微注射技术向Tscl1敲除小鼠曲细精管内注射携带小肽起始密码子失活的lncRNA 慢病毒，成功挽救了TSCL1缺失导致的雄性不育。

最后，研究团队进一步探索了TSCL1在人类男性不育中的作用。对1338例非梗阻性无精子症（NOA）患者与2664名生育男性进行一代测序，发现TSCL1与PIWIL1结合区的罕见变异可把患病风险提高5.99倍（P=0.020）。这些变异位于5′端“茎环”结构，恰好是RNA与PIWIL1蛋白“握手”的关键界面，为日后男性不育的基因诊断提供了明确靶点。

综上，该研究揭示TSCL1作为一个兼具“RNA支架”和“微肽编码”双重功能的分子，通过协调翻译调控和线粒体功能，保障精子正常形成。针对TSCL1及其相互作用蛋白的研究，首次把lncRNA–蛋白互作缺陷写进男性不育病因清单，不仅有助于深入理解精子发生的转录后调控网络，也为开发新型诊疗靶点提供了方向。南京医科大学博士后陆帅、博士生李阳、李陈梅洁、邹仲宇为本文的并列第一作者。南京医科大学顾亚云副教授、胡志斌教授为本文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01583-8

制版人：十一

参考文献

1. Agarwal A, Baskaran S, Parekh N, Cho CL, Henkel R, Vij S, et al. Male infertility.Lancet. 2021;397:319–33.

2. Rolland AD, Evrard B, Darde TA, Le Beguec C, Le Bras Y, Bensalah K, et al. RNA profiling of human testicular cells identifies syntenic lncRNAs associated with spermatogenesis.HumReprod. 2019;34:1278–90.

3. Dai P, Wang X, Gou LT, Li ZT, Wen Z, Chen ZG, et al. A translation-activating function MIWI/piRNA 2019;179:1566–81.e16.

4. Mise S, Matsumoto A, Shimada K, Hosaka T, Takahashi M, Ichihara K, et al. Kastor and Polluks polypeptides encoded by a single gene locus cooperatively regulate VDAC and spermatogenesis.Nat Commun. 2022;13:1071.

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