今天介绍一种分子胶技术平台：TrueGlue™

分子胶是一类新型的小分子药物，它们通过诱导蛋白质之间的相互作用，实现对疾病相关蛋白质的精准调控。然而，传统的分子胶研究主要集中在E3泛素连接酶等有限的靶点上，这限制了其应用范围和潜力。为了突破这一局限，磁生物医学公司（Magnet Biomedicine）开发了TrueGlue™发现平台。这一平台不仅整合了最先进的筛选技术，还结合了专有的化学库和对靶蛋白及呈递蛋白的战略性选择，能够系统地识别和开发具有创新性的分子胶药物。这些分子胶能够诱导蛋白质之间的接近和协同作用，实现对疾病相关组织的精准药物靶向，为解决历史上难以成药的蛋白质问题提供了新的途径。

TrueGlues™发现平台

TrueGlue™是专门的小分子治疗药物，能够诱导疾病相关靶点与“呈递”蛋白之间的接近，从而产生新的呈递依赖性生物学效应。通过系统设计能够诱导新的蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）并解锁新的生物学机制的分子胶来推进精准医疗。Magnet的TrueGlue™平台能够合理选择蛋白质对，并系统设计分子胶以实现前所未有的治疗目标。

具体来说，当TrueGlue与呈递蛋白结合时，会形成一个新的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）界面，介导与疾病靶蛋白形成三元复合物，从而实现靶蛋白的呈递依赖性结合。

TrueGlues具有为最难治疗的靶点提供治疗的潜力，并有望实现其他理想但具有挑战性的转化目标：

• 新的PPI可以克服靶蛋白配体性（可成药性）的限制；

• 呈递蛋白的组织特异性可以最小化靶向但非靶组织的毒性；

• 细胞外呈递蛋白可以使细胞因子/受体的胶类抑制剂替代注射用生物制剂，以口服小分子药物取而代之。

什么是分子胶

分子胶是小型化学物质，采用一种开创性的策略，即邻近诱导靶蛋白降解（TPD），将目的致病蛋白（POIs）与天然消化酶联系起来并加以破坏（见下图）。这种方法有效地将POIs“粘附”或连接到泛素-蛋白酶体系统的E3泛素连接酶上，而该系统通常作为细胞内的垃圾处理系统发挥作用。

这种方法创造了具有全新作用模式的新一类治疗药物，对癌症、炎症和免疫疾病以及感染等各种严重疾病具有令人兴奋的潜在活性，其中许多疾病是由致病蛋白的异常表达所驱动的。人类基因组编码了600多个E3泛素连接酶，到目前为止，只有少数被利用来采用TPD方法，因此开发更多此类药物的潜力相当大。

分子胶和PROTAC的区别

在作用机制方面

分子胶通过与E3泛素连接酶结合，改变其表面结构，使其能够与原本不结合的蛋白质发生相互作用，进而促进目标蛋白的降解。例如，来那度胺通过结合cereblon（CRBN）蛋白，改变其表面特性，使其能够识别并降解IKZF1/IKZF3等转录因子；而PROTAC则通过靶蛋白配体与目标蛋白结合，E3泛素连接酶配体与E3连接酶结合，形成“靶蛋白-PROTAC-E3连接酶”的三元复合物。E3连接酶将泛素共价连接到目标蛋白上，被泛素标记的目标蛋白随后被蛋白酶体识别并降解。例如，ARV-110是一种靶向雄激素受体（AR）的PROTAC，通过将AR与E3连接酶VHL拉近，使AR被泛素化并降解。

在分子特性方面

分子胶是小分子，能够与各种难以预测的靶蛋白相互作用，通过诱导并增强两种原本并无内在亲和力的蛋白之间的相互作用来展现独特的生物活性。PROTAC是双价分子，由两个部分组成，一部分与POI结合，另一部分与E3连接酶结合，通过连接子相连。分子胶体积更小，预计比PROTAC具有更好的药理特性、更高的膜通透性、更好的细胞摄取能力以及更好的血脑屏障穿透能力。

基于该平台的合作

2025年2月28日，磁生物医学公司与礼来公司达成合作与许可协议，共同发现和开发新型分子胶药物。此次合作将磁生物医学公司对分子胶的理性方法和TrueGlue™发现平台与礼来公司在开发小分子治疗药物方面的深厚专业知识相结合。根据协议，磁生物医学公司将获得高达4,000万美元的预付款、近期付款和股权投资，以及额外的里程碑付款，潜在总额可能超过12.5亿美元，还有分级特许权使用费。

结语

目前，已经发现了各种类型的分子胶；其中最知名的可能是沙利度胺及其类似物，以及来那度胺和泊马度胺，它们靶向E3连接酶cereblon。此外，还发现了具有其他多种作用机制的分子胶，包括自噬介导的蛋白质降解、MEK亚复合体的稳定、KRAS突变体的抑制、α-微管蛋白聚合的稳定以及FK506结合蛋白12（FKBP12）的降解。

在癌症与免疫疾病等医疗需求迫切的领域，TrueGlue™平台正以其独特优势，引领新型分子胶药物的研发浪潮。

参考资料来源企业官网以及CAS网站。

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