上海
甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，中国2022年新发46.6万例，占全球新发病例50%以上。虽然通过手术、内分泌治疗、放射碘治疗等手段能使甲状腺癌患者10年生存率达到90%。但仍有10%的患者会出现远端转移，并进展为难治性甲状腺癌，10年生存率骤降至10%，且缺乏有效治疗手段。
CAR-T细胞疗法在血液肿瘤临床治疗中取得了巨大成功。然而，传统CAR分子多以鼠源单克隆抗体scFv序列作为抗原识别结构域，容易因免疫原性导致CAR-T细胞被患者免疫系统识别清除，限制了CAR-T治疗的持久性和有效性，显著降低了CAR-T在实体瘤中的疗效。虽然人源化抗体scFv序列构建的CAR分子，能一定程度上降低免疫原性，但并不能完全避免被人体免疫系统识别清除的可能。
近日，徐州医科大学杜红伟教授团队和电子科技大学附属医院·四川省人民医院许川教授团队在Advanced Science杂志上发表了题为TSH Ligand-Based CAR-T Cell Effectively Eradicate TSHR Positive Thyroid Cancer with Favorable Safety Profile的研究论文。该研究基于天然“配体-受体”间的特异相互作用，利用无任何免疫原性的人源天然配体TSH代替传统的scFv序列，构建了靶向甲状腺癌特异抗原TSHR的CAR分子，从而彻底解决了因CAR分子免疫原性导致CAR-T细胞被免疫系统识别清除的问题。研究证明只有当TSH的两个亚基，以CGA亚基在前，TSHβ亚基在后的方式串联（TSHαβ）构建的CAR分子能特异识别结合TSHR，体内外实验证明该CAR-T细胞能特异杀伤TSHR阳性的甲状腺癌肿瘤细胞，且与用传统scFv构建的CAR-T细胞具有同等抗肿瘤功能。
此外，基于传统scFv序列构建的CAR分子存在无法交叉识别小鼠同源抗原的局限性，因此无法在小鼠模型中精确评估CAR-T细胞的安全性，使得新研发的CAR-T细胞直接用于临床研究存在较大安全风险。而基于“配体-受体”相互作用原理构建的CAR分子，很容易便可根据小鼠同源“配体-受体”间的相互作用，构建识别小鼠同源抗原的CAR-T细胞，从而使得在小鼠中系统评估其安全性变得切实可行。
据此，研究团队利用小鼠mTSH构建了靶向小鼠mTSHR的鼠源CAR-T细胞，并在同源小鼠肿瘤模型中证实该CAR-T细胞能有效控制肿瘤生长，同时除了对甲状腺造成损伤外，未检测到其它任何组织损伤，表明该CAR-T细胞具有较好的特异性和安全性。由于甲状腺癌患者通常会进行甲状腺摘除手术，因此推测该CAR-T细胞在临床上可能不会导致显著毒副作用，为后续开展临床研究提供了重要依据。
综上，该研究研发了一种新型无免疫原性的治疗甲状腺癌的CAR-T细胞，并证实该CAR-T细胞具有较好的安全性和有效性，为复发难治性甲状腺癌患者提供了一种新的潜在治疗方案。
徐州医科大学杜红伟教授、郑骏年教授与电子科技大学许川教授为本文共同通讯作者；徐州医科大学博士后王飞和硕士研究生左慧为共同第一作者。此外，该研究还得到徐州医科大学王刚教授、徐医附院普外科刘钊副教授和徐医附院核医学科刘昭副主任医师的大力支持。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513243
制版人：十一
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