上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
亨廷顿病（Huntington’s disease） ，也称为亨廷顿舞蹈症，是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，会导致大脑中神经细胞的逐渐退化，从而造成身体能力、运动、思维和精神障碍的损伤。目前的治疗方法只能控制症状，而无法改变或缓解疾病进程 。
一种一次性基因疗法能够显著减缓亨廷顿病的病情发展，或许为治疗这种罕见的遗传性神经退行性疾病开辟了首个能够改变疾病进程的疗法。
在一项针对 29 名处于亨廷顿病早期衰退阶段患者的试验中，接受高剂量基因疗法直接注入大脑的患者，其疾病进展在三年内减缓了 75%，而对照组则没有这种效果。这是首次真正证实了亨廷顿病的疾病进程可以被减缓。这促使亨廷顿病的研究人员畅想未来——这种致命遗传病有望成为可治疗的疾病。
基因治疗公司uniQure本周发布的数据显示，该疗法在多项临床指标上均具有显著的统计学意义，接受该疗法的患者脊髓液中与神经退行性病变有关的有毒蛋白质水平有所降低。基于这些发现，uniQure 公司表示，他们计划明年为该疗法申请监管批准。
患有亨廷病的人通常会发现自己的症状逐年加重，他们一般在 35-55 岁之间开始发病。起初可能是轻微的协调性丧失或健忘，随后往往会发展为不自主的动作、剧烈的情绪波动以及记忆和思维能力的逐渐衰退。
这种疾病是由Huntingtin基因（
HTT） 的 1 号外显子中的 CAG 重复序列扩增所导致的，这种扩增编码了 一个延长的多聚谷氨酰胺（polyQ）重复序列，从而产生了错误蛋白，逐渐毒害大脑。亨廷顿病患者具有 ≥ 40 次 CAG 重复，且重复越多，越早出现运动症状。目前尚无针对这一疾病根本原因的治疗方法，那些遗传了这种基因突变的人只能依靠药物适当缓解症状，而无法减缓或逆转疾病进程。
一些早期尝试开发治疗方法的努力集中在反义疗法上，这是一种基因靶向策略，利用短链 DNA 或 RNA 来降低毒蛋白的生成。该方法在早期临床开发中显示出希望。但在 2021 年，随着一款领先候选药物在后期临床试验中失败，希望破灭了，接受该疗法的患者似乎比服用安慰剂的患者情况更糟。
这一临床挫折使人们将注意力转向了另一种策略——基因疗法，其旨在提供一次性干预，从源头上永久性地抑制或修改突变基因。
uniQure公司的开发的这款基因疗法——AMT-130，利用腺相关病毒 5 型（AAV5）递送 miRNA，这些 miRNA 被设计为能过靶向沉默突变的Huntingtin基因的 mRNA，从而阻断其编码的毒蛋白。
去年，Victor Ambros和Gary Ruvkun 因发现miRNA 并揭示其在转录后基因调控中的作用而获得了诺贝尔生理学或医学奖，不过，miRNA 发现至今 40 年来，尚未产生任何获批的药物。
实施这种疗法需要进行一次耗时较长的手术，医生会借助磁共振成像技术，通过在颅骨上开的小孔精准置入一根导管，随后，AAV 会被缓慢地注入纹状体——这是大脑中最早且受亨廷顿病影响最严重的区域之一。一旦送达，AAV 就会在脑细胞中长期存在，持续产生 miRNA，从而实现一次治疗、长期有效。
此外，CRISPR 基因编辑技术有望通过靶向编辑突变的Huntingtin基因，有望带来永久性治愈方法。
2025 年 2 月，上海交通大学蔡宇伽团队联合复旦大学眼耳鼻喉科医院洪佳旭团队，在Nature Nanotechnology期刊发表了题为：Customizable virus-like particles deliver CRISPR-Cas9 ribonucleoprotein for effective ocular neovascular and Hungtington's disease gene therapy 的研究论文。
该研究开发了一种新型基因编辑递送工具——RIDE（Ribonucleoprotein delivery）。该技术通过类病毒颗粒（Virus-like particle，VLP）递送 CRISPR-Cas9 核糖核蛋白（RNP），在亨廷顿病小鼠模型中，成功敲除了 CAG 重复序列，降低毒蛋白的表达，显著改善了疾病症状。
2025 年 5 月，刘如谦教授团队在Nature Genetics期刊发表了题为：Base editing of trinucleotide repeats that cause Huntington’s disease and Friedreich’s ataxia reduces somatic repeat expansions in patient cells and in mice 的研究论文。
该研究利用碱基编辑（ Base editing ） 技术对 三核苷酸重复（TNR） 进行单碱基编辑，以中断其重复，在减少亨廷顿病（CAG 重复）和弗里德赖希共济失调（GAA 重复）中的体细胞重复序列扩增方面展现出希望，为治疗这两种疾病提供了潜在新策略。
https://www.nature.com/articles/d41586-025-03139-9
https://www.nature.com/articles/s41565-024-01851-7
https://www.nature.com/articles/s41588-025-02172-8
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