诺奖得主MacMillan最新JACS：亚砜亚胺的通用高效N-烷基化

导读

近日，2021年度诺贝尔化学奖获得者、美国普林斯顿大学David W. C. MacMillan课题组报道了一种温和且适用广泛的金属光氧化还原催化策略，实现了亚砜亚胺（一种作为生物电子等排体日益重要的S(VI)结构单元）的N-烷基化反应。该方法通过可见光照射条件下可兼容多种烷基源（包括醇类、烷基溴和羧酸），克服了传统N-取代反应的局限性。该策略具有优异的官能团耐受性，可高效制备一级和二级N-烷基化亚砜亚胺产物。其次，通过对具有药理活性的化合物、天然产物衍生物及短肽进行的后期官能团修饰，快速构建了具有增强结构多样性的新型类似物，从而进一步证明了反应的实用性。此外，通过双环[1.1.1]戊基与亚砜亚胺的策略性偶联，实现了协同生物电子等排设计。以奥妥西利类似物为例的初步药物优化实验，证实该平台在改善关键ADME性质（如亲脂性和细胞渗透性）方面的潜力，凸显其在药物化学先导化合物多样化与优化中的价值。文章链接DOI：10.1021/jacs.5c13726

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

研究内容

亚砜亚胺作为砜类的单氮类似物，近年来已成为该领域颇具吸引力的替代结构。其优势特性包括：可调节的极性、独特的氢键作用行为，以及在氮中心引入额外取代基的灵活性。这些特性使其能够精确调控理化性质和药代动力学特征，包括溶解度、渗透性和蛋白结合率。在过去的十年中，亚砜亚胺在药物化学中的应用显著增加，已有多个化合物进入临床试验阶段（Figure 1）。然而，目前报道的绝大多数含亚砜亚胺结构仍未在氮原子上引入取代基，这限制了其作为砜类或磺胺类模块化生物电子等排体的应用潜力。此外，亚砜亚胺氮原子的取代修饰有望显著调节药物的药理学和代谢特性，但实现此类修饰的实用方法仍然匮乏。当前N-取代策略（尤其是烷基化）常受阻于该亚胺类氮原子的弱亲核性，需依赖严苛试剂或反应条件，导致官能团兼容性受限。因此，开发温和普适的N-烷基化亚砜亚胺合成策略仍具有重要的挑战。基于前期对于铜金属光氧化还原催化醇的自由基脱氧胺化反应的研究，近日，美国普林斯顿大学David W. C. MacMillan课题组报道了一种温和且通用的金属光氧化还原催化策略，实现了亚砜亚胺的N-烷基化反应，合成了一系列一级和二级N-烷基化亚砜亚胺产物。

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最初，作者假设了一种反应机理（Figure 2）。首先，在弱碱性条件下，醇1与NHC盐反应，生成NHC-醇加合物I。其次，所用光催化剂（PC）在可见蓝光激发下产生足够长寿命的三线态激发态（PC*），从而参与双分子电子转移。以4CzIPN作为光催化剂时，激发态可通过生成光催化剂自由基阴离子（PC•−）和I的自由基阳离子而被迅速淬灭，该阳离子经过去质子化/β-断裂过程，生成目标烷基自由基II和惰性氨基甲酸酯副产物III。生成的自由基II被原位形成的铜(II)-亚砜亚胺配合物IV捕获，形成假定的铜(III)中间体V。中间体V经快速还原消除，生成交叉偶联产物3，同时为另一个亚砜亚胺分子（2）打开配位位点。所得铜(I)配合物VI被外部氧化剂重新氧化为铜(II)，该过程还实现了光催化循环的周转，使4CzIPN从自由基阴离子状态再生。

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其次，作者以S,S-二苯基亚砜亚胺（1）与Cbz-保护的4-羟基哌啶（2）作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。在优化条件下，将化合物1与化合物2的NHC加合物溶于甲基叔丁基醚（MTBE）中，以4CzIPN（5 mol %）作为光催化剂，乙酸铜(II)（15 mol %）作为金属催化剂，1,10-菲啰啉（17.5 mol %）作为配体，2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍（BTMG，2.0 equiv）作为碱，均三甲苯基碘（MesIO，2.0 equiv）作为氧化剂，蓝色LEDs（450 nm）作为光源，乙腈/MTBE作为混合溶剂，可以74%的分离收率得到偶联产物3。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，一系列一级醇、环状二级醇与非环状二级醇，均可顺利进行反应，获得相应的产物4-13，收率为52-86%。同时，环丙基溴也是合适的底物，可以73%的收率得到产物14。其次，甲基与各种芳基或杂芳基取代的亚砜亚胺，也能够顺利进行反应，获得相应的产物15-20，收率为48-83%。其中，使用手性亚砜亚胺底物，反应的对映选择性不受影响，如15。除了甲基外，苄基或三氟甲基取代的芳基亚砜亚胺，也是合适的底物，分别获得相应的产物21（收率为71%）和22（收率为57%）。此外，环状亚砜亚胺，也与体系兼容，获得相应的产物23-27，收率为50-82%。S,S-烷基/烷基取代的亚砜亚胺，也能够顺利进行反应，获得相应的产物28-30，收率为55-67%。

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紧接着，作者对一些复杂药物类底物的范围进行了扩展（Table 3）。首先，一系列具有不同取代基的羟哌啶化合物，均为合适的烷基化试剂，获得相应的产物31-34，收率为59-81%。同时，利用该策略，可合成螺环亚砜亚胺产物，如35（收率为55%）和36（收率为63%）。其次，以相应的醇类化合物为原料，可分别高效合成了抗雄激素衍生物37（收率为61%）和阿伐那非类似物38（收率为54%）。此外，该策略也可用于非天然核苷（39）、吡喃半乳糖（40）和呋喃甘露糖（41）的后期修饰，收率为57-81%。基于反应条件的温和特性，该方法首次实现了糖苷类化合物向S(VI)衍生物的直接转化，为后续构效关系（SAR）研究提供了关键的合成中间体。

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值得注意的是，该策略还可用于一些药物与生物活性分子的后期衍生化，如那格列奈、氯那唑酸、雄酮、利格列汀、阿格列汀、美托洛尔等，获得相应的产物42-50，收率为49-66%（Table 4）。

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随后，作者对双环[1.1.1]戊烷（BCPs）的脱羧胺化反应进行了研究（Table 5）。通过对反应条件的优化，包括使用碘代均三甲基苯二乙酸酯[MesI(OAc)2]预活化羧酸生成二乙酸酯51，采用Ir[dF(Me)ppy]2(4,4’-dtbbpy)PF6作为光催化剂、Cu(acac)2作为铜源，成功实现了多种取代亚砜亚胺与双环[1.1.1]戊烷羧酸类化合物的偶联反应，获得相应的产物52-55，收率为55-93%。

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此外，作者提出了一种合理脱羧N-烷基化的催化循环过程（Figure 3）。与脱氧途径不同，该体系基于氧化还原中性的催化循环，因此无需外部氧化剂。原位生成的Cu(I)配合物VI能够还原性淬灭铱基光催化剂的激发态，同时生成还原态Ir(II)光催化剂及所需的Cu(II)-亚砜亚胺配合物IV。在脱羧途径中，由羧酸56与 MesI(OAc)2反应生成的中间体51，其被Ir(II)物种快速还原，进而形成羧基自由基并再生基态Ir(III)光催化剂。随后通过脱羧反应，获得目标产物双环[1.1.1]戊烷基自由基（IX）。与脱氧途径的机理一致，当自由基IX与Cu(II)配合物IV配位时，会形成假定的Cu(III)中间体X，该中间体经还原消除反应后，最终生成目标N-BCP亚砜亚胺产物52。

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最后，作者评估了该方法在小规模药物优化活动中的潜力。化合物57在HeLa人宫颈癌细胞（CCL-2）中的测试，其细胞活性与母体化合物相比显著提升（Figure 4）。同时，N-烷基化未损害细胞活性。其次，通过进一步探究N-烷基化能否改善体内理化性质发现，其能够增强亲脂性，促进膜通透性提升。同时，动力学溶解度较奥妥西利显著改善。这些特性协同作用，预期将提高体内吸收分数（Fa），从而提升口服生物利用度。通过MDCK细胞（上皮吸收模型）检测化合物57的渗透性，其通透性显著优于母体化合物，表明口服生物利用度或组织分布可能优化。综上，这些结果突显了N-烷基化亚砜亚胺作为药物开发中调控理化及药代动力学特性的重要结构基元价值。

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总结

David W. C. MacMillan课题组发展了一种高效且广泛适用的亚砜亚胺 N-烷基化反应。该策略利用脂肪醇、溴代烷烃和羧酸作为多功能的烷基源。这种统一策略可兼容多种底物范围，能够实现包括复杂类药分子在内的一级醇、二级醇与多种结构各异的亚砜亚胺的偶联。该方法展现出卓越的官能团耐受性和广泛的适用性，可从易得的起始原料直接合成N-烷基化亚砜亚胺。这项研究将亚砜亚胺的地位从一种“有前景的”生物电子等排体提升为一种“实用的、可模块化设计的”强大工具，预计将在药物化学和有机合成领域产生广泛而深远的影响。

文献详情：

Johannes J. Großkopf, Danielle C. Morgan, Aimee K. Clarke, David W. C. MacMillan*. A General Metallaphotoredox Platform for N‑Alkylated Sulfoximines as Bioisosteric Building Blocks. J. Am. Chem. Soc.2025, https://doi.org/10.1021/jacs.5c13726

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