术前FLOT方案治疗局部晚期GC/GEJC疗效的预后指标：生物标志物与临床病理因素分析

*仅供医学专业人士阅读参考

回顾性分析揭示不同靶点生物标志物的疗效预后相关性

在欧洲和北美，氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和多西他赛（FLOT）方案已成为局部进展期胃或胃食管结合部癌（GC/GEJC）围术期化疗的标准方案之一。在亚洲地区，既往研究同样报道了围术期FLOT方案在日本局部进展期GC/GEJC患者中的可行性[1]。近年来，随着靶向治疗及免疫治疗的进展，针对不同生物标志物与患者治疗结局的相关性开展了诸多临床探索。近期发表在JCO Precision Oncology杂志的一项亚洲研究深入分析了可切除局部进展期GC/GEJC患者的临床病理特征、生物标志物状态与围术期FLOT疗效的关联，旨在为精准治疗策略提供依据[2]。本文整理关键信息，供读者参考。

图1 文章标题

研究方法

患者筛选

研究回顾性分析了2020年2月至2024年3月期间在本机构接受围术期FLOT方案治疗患者的医疗记录。患者纳入标准：（1）经组织学确诊的局部进展期GC/GEJC腺癌；（2）根据第八版UICC TNM分期标准确定为可切除病灶（cT2-4a和/或N0-3，M0）；（3）至少接受过1周期FLOT治疗；（4）完成生物标志物检测（HER2、MMR、PD-L1和CLDN18.2）。

分子生物学分析

研究采用原发性肿瘤部位的石蜡包埋组织标本进行前瞻性生物标志物评估。其中HER2状态通过免疫组化（IHC）检测和荧光原位杂交（FISH）判定，PD-L1表达采用单克隆抗体检测，通过联合阳性分数（CPS）量化。MMR状态通过IHC评估：任一蛋白缺失定义为MMR缺陷（dMMR），四种蛋白均表达则为MMR完整（pMMR）。CLDN18.2表达采用CLDN18抗体通过IHC检测，≥75%的肿瘤细胞出现中度（2+）至强（3+）染色定义为阳性。EBV状态通过EBV编码RNA（EBER）显色ISH检测。

统计学分析

患者病理缓解率采用Clopper-Pearson法计算95%置信区间（CI）。分类变量比较使用Fisher精确检验或卡方检验，连续变量比较采用两样本t检验和Mann-Whitney U检验。双侧P＜0.05视为具有统计学显著性。

主要研究结果

患者特征

研究共纳入116例符合标准的患者，基线特征见表1。

表1 患者基线特征

生物标志物分析结果如图2所示：HER2阳性9例（7.8%）；PD-L1 CPS≥1、≥5和≥10分别为105例（90.5%）、51例（44.0%）和18例（15.5%）；CLDN18.2阳性35例（30.2%）。以2+/3+染色强度肿瘤区域占比40%和25%为截断值时，CLDN18.2表达阳性者分别为65例（56.0%）和69例（59.5%）。此外，dMMR患者7例（6.0%），EBV阳性4例（3.4%）。

图2 生物标志物分析结果

疗效结局

116例患者中，100例（86.2%）完成了4周期术前FLOT化疗。109例（94.0%）在FLOT治疗后接受根治性手术，其中108例（93.1%）实现R0切除（包括12例未完成4周期FLOT治疗者）。77例（66.4%）至少接受了1周期术后FLOT化疗，61例（52.6%）完成8周期围术期FLOT治疗。主要病理缓解（MPR）率和病理完全缓解（pCR）率分别为22.4%和8.6%（表2）。

表2 患者病理缓解情况

临床病理因素与MPR的相关性

MPR与临床病理因素的相关性分析结果总结于图3。单变量分析显示，弥漫型患者的MPR率显著低于肠型患者（OR=0.31，95%CI，0.13-0.77，P=0.02）。dMMR患者病理缓解情况较差，7例均未达MPR；EBV阳性患者亦均未实现MPR。HER2阳性、PD-L1 CPS（截断值≥1/5/10）及CLDN18.2表达（2+/3+染色强度截断值≥25%/40%/75%）与MPR均无显著相关性。

图3 不同亚组MPR率（森林图）

术前FLOT治疗后CLDN18.2表达变化

研究评估了34例基线CLDN18.2阳性患者术前FLOT治疗前后表达变化，其中30例（88.2%）完成了4周期术前FLOT化疗。具有2+/3+染色强度的CLDN18.2阳性肿瘤细胞比例从中位基线值95.0%（IQR：87.5%-100.0%）降至术后60.0%（IQR：22.5%-92.2%）（P＜0.001；图4A）；CLDN18.2表达的中位H-score从285.0（IQR：247.5-300.0）显著下降至187.5（IQR：86.2-267.5）（P＜0.001；图4B）。44.1%（n=15）的患者术后仍维持CLDN18.2阳性。采用不同截断值时，术后标本中≥40%和≥25%肿瘤细胞呈现2+/3+染色强度者分别占70.6%和73.5%（图4C）。

图4 治疗前后CLDN18.2表达的变化

此外，未达MPR者的CLDN18.2阳性率显著高于达MPR者（53.8% vs 12.5%，P=0.05；图5A）；达MPR者的H-score下降幅度更显著（中位变化值：−220.0 vs −45.0，P=0.007；图5B）。值得注意的是，肠型组织学患者的H-score下降幅度呈大于弥漫型患者的趋势（中位变化值：−150.0 vs −65.0，P=0.15）。

图5 MPR状态对CLDN18.2表达变化的影响

文章小结

本研究评估了接受围术期FLOT治疗的可切除GC/GEJC患者中生物标志物与病理缓解的关联。结果显示，HER2、PD-L1 CPS和CLDN18.2状态均未显著影响术前FLOT的病理缓解率，但弥漫型组织学患者的MPR率显著低于肠型患者。值得注意的是，术前FLOT治疗后CLDN18.2表达显著降低，且未达MPR者的CLDN18.2阳性率显著高于达MPR者，这提示对于FLOT反应不佳的CLDN18.2阳性患者，靶向治疗可能成为潜在策略。

参考文献：

[1]Takei S, et al. Safety and efficacy of perioperative FLOT regimen in Japanese patients with gastric, esophagogastric junction, or esophageal adenocarcinoma: A single-institution experience. ESMO Gastrointest Oncol 4:100050, 2024

[2]Jubashi A, et al. Prognostic Indicators of Preoperative Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Docetaxel Efficacy in Locally Advanced Gastroesophageal and Gastric Cancer: Integrating Biomarker Analysis and Clinicopathological Factors. JCO Precis Oncol. 2025;9:e2400925.

审批编号：CN-167555 有效期至：2026-09-10

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