心血管药学专栏 | 林阳教授：2024医保目录更新赋能ASCVD患者血脂管理新策略：从指南要求到临床实践

编者按

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是我国居民首要死因，而低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）管理是防治关键。当前我国ASCVD患者LDL-C达标率仍不理想,临床降脂治疗面临更大挑战。在此背景下，临床药师的专业价值日益凸显,药师在血脂全程管理中发挥着不可替代的作用。 基于此，《药学瞭望》“心血管药学”专栏应运而生。

本期作者为首都医科大学附属北京安贞医院药学部主任林阳教授，内容聚焦医保新政下的血脂管理策略优化。本文将从《中国血脂管理指南（2023年）》出发，系统分析2024年医保目录降脂药物更新亮点，深入探讨联合治疗的药理基础与循证证据，并结合最新医保政策，希望为临床药师提供降脂药物治疗的新思路。

中国血脂管理指南（2023年）确立严格的LDL-C目标值与临床现状困境

ASCVD是我国居民第一位死亡原因，已成为健康中国的首要威胁，而LDL-C管理是防治关键。《中国血脂管理指南（2023年）》[1]将LDL-C列为首要降脂靶点，且对ASCVD患者提出了更为严格的降脂目标，并根据危险分层实施个体化管理。对于极高危患者，推荐LDL-C目标值<1.8 mmol/L且较基线降低50%以上；超高危患者需<1.4 mmol/L且较基线降幅＞50%。

他汀类药物是降脂治疗的基石。然而，中等强度他汀预计可降低LDL-C水平25%～50%，对部分极高危和超高危患者，无法达到指南推荐的＞50%的降幅，仍需联合非他汀类药物进行治疗。

从2024国家基本医疗保险药品目录看常用降胆固醇药物的药理基础

LDL-C 的代谢途径

血浆中的胆固醇主要由肝脏内源性合成（约占2/3），肝脏合成极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）后在脂蛋白脂肪酶、肝酯酶等作用下，转变成LDL-C，在血液中运输。此外，少部分来源于肠道外源性吸收，肠道中的膳食胆固醇和胆汁胆固醇在小肠吸收，以乳糜微粒（CM）的形式入血。LDL-C可与肝细胞表面低密度脂蛋白受体（LDLR）结合并摄取入肝，在溶酶体中降解。肝脏内的胆固醇可在7α-羟化酶的作用下转化为胆汁酸随胆汁经肠道排出[2]。因此，通过抑制肝脏胆固醇的合成、减少肠道胆固醇的吸收、促进血液中胆固醇的清除均可降低血浆胆固醇水平。

抑制胆固醇合成药物——他汀类药物

抑制肝脏胆固醇合成的代表药物是他汀类药物，其作用机制是抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（胆固醇合成的限速酶），抑制甲羟戊酸的合成，进而降低肝脏胆固醇储量，激活甾醇调节元件结合蛋白-2（SREBP-2），致使LDLR表达上调，促进血液中LDL-C的清除。

目前国内临床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。不同种类与剂量的他汀类药物降胆固醇幅度有一定差别，但任何一种他汀类药物剂量倍增时，LDL-C 进一步降低幅度仅约6%，即所谓“他汀类药物疗效6%效应”。

这可能是由于，他汀类药物在抑制肝脏胆固醇合成的同时，可能会反馈性地增加肠道对胆固醇的吸收，此外还会上调PCSK9表达，而PCSK9会加速LDLR的降解，从而减少LDL-C清除，使部分患者可能会出现他汀作用的“逃逸”现象。除了他汀剂量加倍疗效不尽如人意，对于中国人群，与他汀治疗相关的不良反应较欧美人群更明显，部分患者不能耐受较大剂量的他汀治疗[3]。

因此，2023年中国血脂管理指南及既往多个中国指南共识均推荐中等强度他汀药物而非高强度他汀为降脂达标的首选治疗方案。

抑制胆固醇吸收药物——胆固醇吸收抑制剂

减少肠道胆固醇吸收的代表药物是依折麦布和海博麦布，其作用机制是选择性抑制小肠绒毛刷状缘的尼曼匹克C1型蛋白（NPC1L1）活性，可使小肠胆固醇吸收量降低50%以上，从而有效降低肝脏胆固醇储量和血液胆固醇水平[1]。

促进胆固醇清除药物——PCSK9抑制剂

促进血液中胆固醇的清除的代表药物是PCSK9单克隆抗体，其作用机制是与PCSK9结合，干扰其与LDLR的结合，进而有效阻止LDLR的降解，促进血浆LDL-C的清除。PCSK9单克隆抗体通过抑制PCSK9实现对LDLR的保护，延长了LDLR的工作寿命[1] 。

其他降胆固醇药物

普罗布考通过掺入LDL颗粒核心中，影响脂蛋白代谢，使LDL易通过非受体途径被清除。其目前主要联合其他降脂药物用于治疗FH患者，以减轻皮肤黄色瘤发生及严重程度。

脂必泰是一种红曲与中药（山楂、泽泻、白术）的复合制剂，具有降低胆固醇的作用。

2024年国家基本医疗保险药品目录中纳入的降胆固醇药物主要包括他汀类、胆固醇吸收抑制剂、前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制剂、普罗布考、复方调节血脂药物及其他降脂药[4]。这些药物的纳入显著丰富了临床降脂治疗的选择，为不同风险分层的ASCVD患者提供了更加个体化的治疗方案。

联合降脂策略

《中国血脂管理指南（2023年）》指出，当使用中等强度他汀类药物不能使LDL-C达标时，可联合使用胆固醇吸收抑制剂，如仍不能达标，联合PCSK9抑制剂[1]。降脂药物联合应用是血脂异常干预策略的基本趋势，主要目的是提高血脂达标率，进一步降低ASCVD 风险，减少降脂药物的不良反应发生率。

表1 降脂达标策略推荐

他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂

胆固醇的合成和肠道胆固醇的吸收2种途径相互影响，处于代偿平衡，当合成受到抑制，吸收会增强，反之亦然。他汀类药物减少肝脏胆固醇合成，胆固醇吸收抑制剂减少肠道内胆固醇吸收，二者在降胆固醇机制方面协同互补，联合应用可显著增强降胆固醇作用。

同时，他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂可通过降低肝脏胆固醇储量，进而反馈性上调LDLR的表达，增加了LDLR的数量，二者联合机制互补，可进一步降低胆固醇水平。

大量循证医学证据也证实了他汀联合胆固醇吸收抑制剂降胆固醇效果。IMPROVE-IT研究共纳入18144例急性冠状动脉综合征患者，随机分为依折麦布/辛伐他汀联合治疗组（10/40 mg/d）与辛伐他汀单药组（40 mg/d），中位随访6年。结果显示，依折麦布组与安慰剂组患者平均LDL-C水平分别为1.4 mmol/L与1.8 mmol/L，主要终点事件发生率分别为32.7%与34.7%（P=0.016），两组间肝脏不良事件、肌肉不良事件以及癌症发生率均无明显差异[5]。IMPROVE-IT研究证实，在他汀类药物的基础上联合不同作用机制的药物，不仅可以进一步降低LDL-C，更可以显著减少心血管事件，为"胆固醇理论"提供了新的研究证据。2022年的亚洲人群研究显示，在ASCVD患者中，与使用高强度他汀类药物比较，中等强度他汀类药物联合依折麦布有更高的LDL-C达标率和更好的耐受性，且ASCVD事件有降低趋势［6］。

他汀类药物联合PCSK9抑制剂

他汀类药物通过降低肝脏胆固醇储量，进而反馈性上调LDLR的表达，增加了LDLR的数量，与PCKS9抑制剂联合使用时，PCSK9抑制剂与PCSK9结合，干扰其与LDLR的结合，进而有效阻止LDLR的降解，促进血浆LDL-C的清除，与他汀类药物联合机制互补协同。

FOURIER研究纳入27564例ASCVD患者，随机分为依洛尤单抗组（140 mg q2w或420mg q4w）或安慰剂组，背景降胆固醇方案为中等/高强度他汀±依折麦布，中位随访2.2年。48周时，依洛尤单抗组较安慰剂组LDL-C进一步降低59%。相较于安慰剂，依洛尤单抗显著减少主要终点事件（9.8% vs 11.3%，P<0.001）试验结果显示在他汀类药物治疗前提下，患者使用依洛尤单抗抑制PCSK9功能，LDL-C水平降至0.78 mmol/L，同时心血管事件的风险也显著降低[7]。中国亚组数据对1021例中国患者的数据进行了分析，发现中国ASCVD患者在他汀类药物治疗的基础上，应用依洛尤单抗可进一步使LDL-C降低68.08%[8]。

ODYSSEY OUTCOMES研究设计与FOURIER研究类似，同样证实在他汀类药物治疗前提下，患者使用阿利西尤单抗抑制PCSK9功能，不仅可以显著降低LDL-C水平，更可以降低不良心血管事件风险[9]。

2024医保目录亮点：降胆固醇单片复方制剂（SPC）的应用

2024年医保目录调整将一些新型降脂药物纳入报销范围，进一步增加了ASCVD患者的降脂药物选择。

《降胆固醇单片复方制剂临床应用中国专家共识》[10]指出，他汀类药物和非他汀类药物组成的单片复方制剂（SPC）对于提高血脂达标率、改善治疗依从性及预防不良心血管事件具有重要意义。2024年新增的SPC具有机制协同且耐受性良好的特点，将两种经典降脂成分合二为一，依折麦布抑制肠道胆固醇吸收，他汀抑制胆固醇合成，二者协同作用，使低密度脂蛋白胆固醇降幅超50%，为血脂控制提供了更有力的手段。

目前，全球范围内降脂SPC包括他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC、ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂/胆固醇吸收抑制剂SPC以及他汀类药物/非诺贝特SPC，而我国可用于临床的仅有他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC，包括辛伐他汀/依折麦布SPC、阿托伐他汀/依折麦布SPC及瑞舒伐他汀/依折麦布SPC。

单片复方制剂能减轻药片负担并提高用药依从性，同时固定复方制剂增加患者依从性，有效改善"易忘服、漏服"现象。因依从性提高而带来更多临床获益，在药物支付方面，医保报销范围的扩大和报销比例的提高，大大减轻了患者的经济负担。更多患者能够长期坚持规范治疗，这对血脂的有效控制和心血管疾病的预防至关重要。

药师在降脂治疗新格局中的专业价值与展望

此次医保目录调整，让降脂药物种类更丰富、用药更便捷、经济负担更轻。但作为药师，也面临挑战，需要加强对新药物的学习，掌握联合用药的最佳方案，为患者提供更精准的用药指导，助力提升全民血脂管理水平。药师在多学科协作中具有独特价值，通过医师-药师联动和个体化干预，能够优化血脂管理，提高治疗达标率。

药师在降脂治疗中的专业作用包括治疗方案优化、药物相互作用管理、患者用药教育、依从性监测等方面。随着联合治疗方案的推广和新药的不断涌现，药师需要不断更新知识储备，为临床提供专业的药学服务，最终改善ASCVD患者的预后和生活质量。

专家简介

林阳

主任药师，博士，教授，博士生导师

首都医科大学附属北京安贞医院药事部主任，研究型病房主任，药物临床试验机构副主任兼办公室主任，I期临床研究室负责人

北京市医院管理中心总药师

社会兼职

中国药师协会临床试验用药品管理工作委员会主任委员

中国女医师协会药学专业委员会副主任委员

中国医药创新促进会药物临床试验专业委员会副主任委员

中国研究型医院学会中西医结合新药创制专业委员会副主任委员

中国药学会临床药学专委会委员

北京药学会药品综合评价专委会主任委员

北京药理学会精准药学专业委员会主任委员

北京整合医学学会整合药学分会会长等

《临床药物治疗杂志》与《药物与人》杂志副主编、《中国医药》《中国临床药理学杂志》《中国药房》《中国新药与临床杂志》》等杂志的编委

参考文献：（可上下滑动查看）

1.中国血脂管理指南修订联合专家委员会.中国血脂管理指南（2023年）中华心血管病杂志, 2023,51(3)?: 221-255.?

2.王建枝、钱睿哲.病理生理学（第9版）人民卫生出版社.出版日期：2018-07-16

3. HPS2-THRIVE Collaborative Group. HPS2-THRIVE randomized placebo-controlled trial in 25 673 high-risk patients of ER niacin/laropiprant: trial design, pre-specified muscle and liver outcomes, and reasons for stopping study treatment.Eur Heart J. 2013 May;34(17):1279-91.

4.国家基本医疗保险药品目录2024年www.nhsa.gov.cn

5.Cannon CP ,et al.?IMPROVE-IT?Investigators.Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes.?N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97.

6.Kim BK, et al. Long‐term efficacy and safety of moderate‐intensity statin with ezetimibe combination therapy versus high‐intensity statin monotherapy in patients with atherosclerotic cardiovascular disease (RACING): a randomised, open‐label, non‐inferiority trial[J]. Lancet, 2022, 400(10349): 380‐390.

7.Marc S.et al.N Engl J Med.2017 May 4;376(18):1713-1722.

8.张丽华，等. 依洛尤单抗在动脉粥样硬化性心血管疾病患者中的临床获益——基于 FOURIER?研究中国亚组的探索[J].中国循环杂志, 2023,38(7): 704-710. DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2023.07.003.

9.Schwartz GG ， etal. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome.?N Engl J Med. 2018;379(22):2097-2107.doi:10.1056/NEJMoa1801174

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