Cell Rep丨王启要/邵帅团队揭示病原菌T6SS效应蛋白抗毒素HigA跨界调控宿主肠道血清素新机制

神经递质血清素，作为人体必需氨基酸色氨酸的代谢产物，主要以其在肠道和大脑之间的交流而闻名，尤其在 情绪 和行为调节方面 。 血清素影响多种病理过程，包括神经元功能、免疫反应、肠道稳态等。特别是， 人体超过 95% 的血清素由肠道嗜铬细胞合成， 并且 基于血清素和免疫之间的密切关系以及肠道是 重要感染场所 ，肠道血清素被视为传染病治疗的重要靶点，其所介导的 病原 - 宿主 互作机制解析也受到越来越多的重视。 一方面，宿主通过调节血清素来抵御病原感染，通过肠道细胞受体 TRPA1 感知病原菌代谢物吲哚上调肠道血清素 ( Ye et al ., Cell Host & Microbe 2021) ， 抑制 病原菌 LEE 毒力基因 岛的表达 ， 抵御感染 ( Kumar et al ., Cell Host & Microbe 2020) 另；另一方面 ，病原 菌 通过“挟持” 宿主的血清素信号促进自生存 活 ， 如激活宿主 转录因子 SKN-1 表达 导致血清素 消耗 削弱其抵抗 感染 的能力 ( Nair et al ., Nat Commun 2024) 。 近年来， 肠道血清素 介导的 宿主 - 病原互作 机制受到越来越多的 关注， 被视为传染 性疾 病治疗的 潜在 靶点 。

毒力 效应蛋白作为病原与宿主互作的重要 媒介 ，由病原菌分泌到环境或宿主细胞内 ， 通过干扰宿主免疫信号通路、调控细胞代谢、协助摄取营养等方式 影响 病原菌感染 进程。 然而 ，参与血清素介导 宿主 - 病原互作 的效应蛋白及其作用机制却罕有报道。

近日， 华东理工大学 生物反应器工程 全国 重点实验室王启要/邵帅课题组 在Cell Reports在 线发表题为Bacterial anti-toxinHigAdysregulates host intestinal serotonin homeostasis in a T6SS-dependent manner的研究论文，该研究揭示了病原菌通过VI型分泌系统( T6SS )新型效应蛋白HigA“跨界”调控宿主肠道色氨酸代谢及血清素水平的机制，为理解宿主-病原互作提供了全新视角。

该 研究 团队 前期 以水产病原杀鱼爱德华氏菌的 III/VI 型分泌效应蛋白为研究对象，建立了基于转录组学、蛋白质组学分析的分泌效应蛋白筛选技术平台， 并 结合预训练蛋白质语言模型和对比学习技术 开发了 CLEF 毒力效应蛋白预测 模型 ( Peng et al ., Nat Commun 202 5 ) 。 本研究中， 该研究团队首先建立杀鱼爱德华氏菌 感染天然宿主大菱鲆 和小鼠模型，发现肠道血清素水平呈现先升高后下降，这种血清素动态波动变化和新型 T 6SS 效应蛋白 HigA 有关。

在感染过程中，宿主肠道血清素水平响应病原菌感染而快速升高。随后，病原菌利用 CpxA-CpxR 双组分系统识别血清素信号，激活 VI 型分泌 系统表达。作为 T 6SS 效应蛋白， 抗毒素蛋白 HigA 被转运至宿主肠嗜铬细胞核内，直接结合色氨酸代谢分支途径限速酶 IDO1 的启动子区域，促进其表达，从而引导色氨酸更多流向犬尿氨酸途径，减少血清素的合成。血清素水平降低会加重宿主肠道组织损伤，有利于 病原菌 在肠道内定植 ， 促进病原菌感染 。 杀鱼爱德华氏菌 ( Edwardsiella piscicida ) 能够 感知 血清素信号 ，并通过其抗毒素蛋白 HigA 介导的跨界调控干预 了 宿主 色氨酸 代谢 ，扰动了血清素水平 。

为验证这一“ T6SS-HigA- 血清素 ” 轴在不同病原体 感染宿主中的 普遍性，研究人员还在鼠伤寒沙门 氏 菌感染小鼠模型中发现了类似的机制：鼠伤寒沙门 氏 菌 中 HigA 同源蛋白可调控 小鼠 肠道血清素 水平 影响肠道组织损伤，提示这一机制可能在多种肠道病原菌中普遍存在。

图注 VI 型分泌系统 (T6SS) 效应蛋白 HigA 调控宿主肠道血清素水平模式图

综上，该研究阐明了血清素介导宿主 - 病原菌的相互作用，揭示病原菌如何 “ 聪明 ” 地通过 T6SS 效应蛋白 HigA 调节宿主肠道血清素水平 。 这说明病原菌可以在肠道空间里感知并挟持神经递质血清素等重要生理信号分子促进感染。本研究为后续类似研究提供研究思路和模型参考，也为肠道感染性疾病防治及神经 - 免疫 - 肠道等相关疾病药物开发提供 重要 理论基础 ，如可以针对 IDO1 启动子 或 T6SS 效应蛋白 开发靶向 的 小分子抑制剂阻断相关通路观察感染的改善效果 等。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116212

制版人：十一

参考文献

1. Ye L, Bae M, Cassilly CD, Jabba SV, Thorpe DW, Martin AM, Lu HY, Wang JH, Thompson JD, Lickwar CR, Poss KD, Keating DJ, Jordt SE, Clardy J, Liddle RA, Rawls JF. Enteroendocrine cells sense bacterial tryptophan catabolites to activate enteric and vagal neuronal pathways.Cell Host & Microbe2021, 29: 179-196.

2. Kumar A, Russell RM, Pifer R, Menezes-Garcia Z, Cuesta S, Narayanan S, MacMillan JB, Sperandio V. The serotonin neurotransmitter modulates virulence of enteric pathogens.Cell Host & Microbe2020, 28: 41-53 .

3. Nair T, Weathers BA, Stuhr NL, Nhan JD, Curran SP. Serotonin deficiency from constitutive SKN-1 activation drives pathogen apathy.NatCommun2024 , 15: 8129.

4. Peng Y, Wu JZ, Sun Y, Zhang YX, Wang QY, Shao S. Contrastive-learning of language embedding and biological features for cross modality encoding and effector prediction.NatCommun202 5 , 1 6 : 129 9 .

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