Cancer Cell丨卞修武团队揭示生酮膳食借助肠道菌群发挥抗胶质瘤作用

生酮膳食（ Ketogenic diet ，KD）是 指 高脂肪、低碳水化合物、 适量 蛋白质 和 其他营养素的配方饮食 。一般认为，人体 通过减少碳水化合物摄入 而 进入“生酮状态”，迫使 体内“ 燃烧 ” 脂肪来提供能量， 从而可能产生 减 肥 、 干预 癫痫 和 2型糖尿病 进展 等 功效 。 胶质瘤是人脑最常见的神经上皮肿瘤，其弥漫性生长、广泛侵袭和复发耐药是恶性生物学行为的病理基础， 严重威胁人类健康 和生命 。因此， 探寻 胶质瘤治疗 新 靶点和 干预新 手段有重要意义。 已有实验显示， KD 对恶性 胶质瘤 具有 营养治疗 作用【1,2】，但 由于缺乏足够证据且机制不清而 限制了其临床应用。

2025年9月25日，陆军军医大学第一附属医院病理科（病理学研究所）卞修武院士团队在Cancer Cell发表了题为Ketogenic diet inhibits glioma progression by promoting gut microbiota-derivedbutyrate production的研究论文， 系统揭示了KD通过重塑肠道菌群增加丁酸生成而抑制胶质瘤进展的作用机制，为KD抗胶质瘤作用的临床应用提供了科学依据。

作者 首先经过人群研究发现， 产丁酸菌特别是 R. f aecis 的减少与丁酸降低是胶质瘤患者肠道微菌群结构和代谢的典型特征。 然后在不同 小鼠胶质瘤模型 中发现， 利用抗生素处理或无菌荷瘤小鼠促进了肿瘤生长并缩短了生存时间。健康对照组的粪便菌群移植（HC-FMT）或 R. f aecis 单菌移植 抑制了 抗生素处理 或 无菌 小鼠中胶质瘤的 恶性 进展。HC-FMT或 R. f aecis 可显著 增加 无菌 或 抗生素处理荷瘤 小鼠粪便、血清和肿瘤中的丁酸水平 ，进而 减轻由 抗生素干预 或 无菌小鼠 引起的胶质瘤肿瘤 恶性进展；同时发现，外源性补充丁酸也有相似的作用 。 利用SnRNA-Seq和流式细胞分析，发现 HC-FMT、 R. f aecis 和丁酸在胶质瘤中诱导了小胶质细胞（TAM-MG）的肿瘤抑制表型，而对单核细胞来源的巨噬细胞没有明显作用。

作者进一步采用他莫昔芬和白喉毒素处理 CX3CR1 CreERT2/+ :R26 iDTR/+ 小鼠 以 特异清除TAM-MG后， 抗生素 、 R. f aecis 或丁酸对胶质瘤进程均没有显著影响。 机制研究 发现， R. f aecis 或丁酸可改善 无菌小鼠 或 抗生素干预 引起的TAM-MG中caspase - 3的失活。利用 CX3CR1 CreERT2/+ :C ASP 3flox/flox 小鼠条件敲出 TAM-MG 中的caspase - 3 ， 可显著抑制 R. f aecis 或丁酸诱导的TAM-MG 的肿瘤抑制表型 及肿瘤生长减缓的效应。 体外实验也证实，丁酸可显著抑制胶质瘤细胞上清引起的小胶质细胞IL6的释放和iNOS的减少，沉默caspase-3后可逆转丁酸的上述作用。以上结果表明， R. faecis 是调控胶质瘤进程的核心细菌，其通过增加丁酸生成，而特异激活小胶质细胞中的caspase-3，诱导小胶质细胞的抗肿瘤表型，从而抑制胶质瘤进程。

在此基础上，作者进一步研究发现 KD可重塑 胶质瘤荷瘤小鼠 肠道菌群结构尤其是富集 A. muciniphila， 增加丁酸水平而激活TAM-MG中的caspase - 3，促进TAM-MG的肿瘤抑制表型，从而 缓解 荷瘤小鼠 的肿瘤恶性 进展。利用 抗生素 处理、条件清除TAM-MG或敲出TAM-MG中的caspase - 3，可显著抑制KD的抗胶质瘤效应。此外，丁酸、 A. muciniphila 、 R. f aecis 或 A. muciniphila+R. f aecis 能减轻 抗生素干预 或 无菌小鼠 对KD诱导的TAM-MG中caspase - 3激活、IL6降低和iNOS增加的抑制作用。 最后作者发现，KD是通过促进mucin-2表达而增加 A. muciniphila 丰度，进而促进 A. muciniphila 降解mucin-2产生乙酸；而乙酸为 R. faecis 提供充足的底物，最终促使其产生丁酸。

既往 有关 KD抗 胶质瘤 研究多聚焦于酮体 对瘤细胞的直接效应。实际上，肿瘤 细胞 本身 也可 利用 酮体， 这 提示 KD抗瘤的“ 生酮效应 ”可能存在直接效应以外的 关键机制。 古有“药食同源”之用，今有“脑病肠治”之理。本研究从人群、动物和细胞三个层面阐释了生酮膳食对恶性胶质瘤的治疗机制，即“肠道菌群-短链脂肪酸-脑小胶质细胞”轴在KD抗胶质瘤治疗中的关键机制。这一研究结果不仅为KD抗胶质瘤作用和方案的临床应用提供了科学依据，而且也为研发靶向干预肠道菌群的精准营养治疗策略提供了新途径。

本文通讯作者是陆军军医大学（第三军医大学）第一附属医院病理科卞修武院士，陈明亮（博士后，现为陆军军医大学军事预防医学系毒理学研究所副教 授）为第一和共同通讯作者，何颖（博士后）、董训虎（博士，陆军军医大学军事预防医学系毒理学研究所）和刘浩飞（博士后，现为中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所研究员）为共同第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.ccel.2025.09.002

制版人： 十一

参考文献

[1] Lum GR, Ha SM, Olson CA, et al. Ketogenic diet therapy for pediatric epilepsy is associated with alterations in the human gut microbiome that confer seizure resistance in mice [J].Cell Rep, 2023, 42(12): 113521.http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113521.

[2] Park EM, Chelvanambi M, Bhutiani N, et al. Targeting the gut and tumor microbiota in cancer [J].Nat Med, 2022, 28(4): 690-703.http://dx.doi.org/10.1038/s41591-022-01779-2.

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！