疫苗前沿 | 一文盘点！全球登革热疫苗研发最新进展

登革热是全球影响范围最广的节肢动物媒介疾病，主要通过埃及伊蚊或白纹伊蚊传播，全球有近一半的人口面临感染的风险。目前，还没有通用的抗登革病毒药物。

登革热的流行病学特征复杂，临床表现多样，从无症状感染到危及生命的登革出血热，任何一种DENV血清型（DENV-1、DENV-2、DENV-3、DENV-4）都可能导致不同程度的疾病。感染一种血清型可对相同血清型产生长期免疫力，对其他血清型仅有短暂免疫力，连续感染不同血清型会使重症登革热的风险增加。

登革热病例通常无症状或导致轻度发热性疾病。然而，有些病例会发展为重症登革热，可能会出现休克、严重出血或严重器官损伤。这一阶段通常在退烧后开始，之前有一些警告信号，如剧烈腹痛、持续呕吐、牙龈出血、积液、嗜睡或烦躁以及肝脏肿大[1]。

据估计，全球每年有超过1亿至4亿例登革热病例，38亿人生活在登革热流行国家，其中大部分位于非洲、美洲和亚洲。2023年报告的登革热病例数最多，世卫组织美洲区域报告了450万例病例和2300例死亡。由于气候变化和城市化，登革热病例可能还会上升并在地理上出现扩大[2]。

我国2019—2023年共报告病例43095例，平均报告发病率为0.61/10万，年报告发病率波动显著（AAPC=-3.16%，95% CI：-54.16%~91.47%），主要集中在2019年和2023年，约占近5年总报告病例数的96.83%。各年龄组人群均可发病，30~<40岁年龄组病例占22.6%。全年均有病例发生，6月份开始快速上升，高峰期集中在8—10月份，为34 780例（RR=12.44，LLR=29 262.52，P<0.05）。疫情特征以输入引发本地传播为主，输入病例主要来源于东南亚地区（占86.56%），其中柬埔寨3284例（占46.11%）、缅甸1851例（占25.99%）为病例主要来源国家。不同年份有显著不同，西南地区、华南地区、华东地区发生本地传播疫情风险高，高发地区主要分布在云南和广东[3]。

近几十年来，持续的登革热疫情对维护全球公共卫生安全带来了艰巨的挑战，公众迫切需要一种安全有效的登革热疫苗。对于DENV，有效的疫苗必须对4种DENV血清型都产生免疫保护，又要尽可能避免异源血清型继发感染导致ADE效应。

目前，进入临床试验阶段的登革热疫苗主要有减毒活疫苗、灭活病毒疫苗、DNA疫苗、重组亚单位疫苗等。详细情况见下表：

赛诺菲巴斯德公司研发的四价减毒活疫苗CYD-TDV是首个上市的登革热疫苗，该疫苗以黄热减毒活疫苗（YFV17D）为骨架，用DENV的前体膜蛋白（prM）和包膜蛋白（E）基因取代YFV 17D相应的结构蛋白基因构建而成[4]。

TAK-003是由武田制药开发的一种四价登革热减毒活疫苗，最近已获准在欧盟和印度尼西亚用于6~45岁人群预防接种，且无论其血清阳性或阴性都可接种[5]-[6]。目前，TAK-003正在亚洲、拉丁美洲及其他登革热流行国家接受监管审查[7]。

武田制药正在开展一项新的临床试验（NCT03999996），以评估第1次接种15个月和24个月后加强接种的效用。结果表明，TAK-003中来自DENV-2骨架的NS被证明可以引发NS特异性T细胞免疫，所以该疫苗对DENV-2（病毒骨架的起源株）的保护效果最高，这表明未来DENV疫苗研发要同时考虑特异性抗体和T细胞表位产生的免疫影响[8]。

TV003/TV005是由美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）研制的一种处于临床试验阶段的减毒活疫苗。其研发策略主要分为两种：第一种是在3′非翻译区引入30个核苷酸缺失来设计疫苗（rDEN1Δ30、rDEN3Δ30、rDEN4Δ30）[9]；第二种是用DENV-2的prM和E蛋白替代rDEN4Δ30中的prM和E蛋白[10]。TV003 （103 PFU）和TV005（104 PFU的主要差异在于rDEN2/4Δ30组分用量不同。

当不同血清型DENV继发感染宿主时，体内预存的DENV抗体会促进第2种DENV进入单核细胞和巨噬细胞。DENV首先与抗体的Fc片段结合，然后在宿主细胞FcγRs（特别是FcγR Ⅱa和FcγR Ⅲa）的介导下进行吸附和侵袭，并抑制Ⅰ型干扰素的产生，从而增强宿主细胞内病毒的复制[11]。

交叉免疫应答抗体可以介导同属病毒的ADE效应。几乎所有抗DENV抗体都可以诱导寨卡病毒（ZIKV）感染的ADE效应[12]。交叉免疫应答的非中和抗体识别两种主要的抗原表位，分别是prM蛋白表位和E蛋白上的融合环表位（FLE）。Dai等[13]通过改变FLE构象但保留其中和表位，重新设计了ZIKV亚单位疫苗免疫原。研究发现，免疫诱导的抗体不会与DENV发生交叉反应，这是消除ZIKV感染导致ADE效应的重大突破。与基于野生型毒株的疫苗相比，该疫苗产生的抗体反应具有更好的免疫优势。野生型毒株疫苗引发的抗体反应主要集中在特定的抗体基因上，而此抗体反应更为多样和分散。这意味着此二聚体疫苗能够改变对ZIKV的免疫优势，在免疫应答中减少了与ADE效应相关的抗体反应。晶体结构表明，免疫原二聚体的E蛋白片段在形成过程中被改变，抑制了ADE效应，为避免产生ADE效应的DENV疫苗研发提供了一种思路[14]。

参考文献：

[1]世界卫生组织.登革热-全球形势[EB/OL].(2023-12-21) [2025-04-08].https://www.who.int/zh/emergencies/disease-outbreak-news/item/2023-DON498.

[2] 世界卫生组织.世卫组织预认证新型登革热疫苗[EB/OL].(2024-05-15) [2025-04-08].https://www.who.int/zh/news/item/15-05-2024-who-prequalifies-new-dengue-vaccine.

[3] 李卓威, 黄晓霞, 田婷婷, 等. 我国2019—2023年登革热报告病例流行病学特征. 中国热带医学. 2024, 24(8): 925-930 https://doi.org/10.13604/j.cnki.46-1064/r.2024.08.07.

[4] Guy B, Saville M, Lang J. Development of Sanofi Pasteur tetravalent dengue vaccine[J]. Hum Vaccin, 2010, 6(9).

[5]Takeda’s QDENGA®▼ (Dengue Tetravalent Vaccine [Live, Attenuated]) Approved for Use in European Union [EB/OL]. (2022-08-22) [2025-04-15]. https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2022/takedas-qdenga-dengue-tetravalent-vaccine-live-attenuated-approved-for-use-in-european-union/.

[6]Takeda’s QDENGA®▼ (Dengue Tetravalent Vaccine [Live, Attenuated]) Approved for Use in European Union [EB/OL]. (2022-12-08) [2025-04-15]. https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2022/takedas-qdenga-dengue-tetravalent-vaccine-live-attenuated-approved-for-use-in-european-union/.

[7]Takeda comienza con las presentaciones regulatorias para la vacuna candidata contra el dengue en la UE y los países endémicos[EB/OL]. (2021-04-01) [2025-04-15]. https://www.takeda.com/es-ar/prensa/2021/takeda-comienza-con-las-presentaciones-regulatorias-para-la-vacuna-candidata-contra-el-dengue-en-la-ue-y-los-paises-endemicos/.

[8] Tricou V, Gottardo R, Egan MA, et al. Characterization of the cell-mediated immune response to Takeda′s live-attenuated tetravalent dengue vaccine in adolescents participating in a phase 2 randomized controlled trial conducted in a dengue-endemic setting[J]. Vaccine, 2022, 40 (8): 1143-1151.

[9] Durbin AP, Kirkpatrick BD, Pierce KK, et al. Development and clinical evaluation of multiple investigational monovalent DENV vaccines to identify components for inclusion in a live attenuated tetravalent DENV vaccine[J]. Vaccine, 2011, 29(42): 7242-7250.

[10] Whitehead SS, Hanley KA, Blaney JE Jr, et al. Substitution of the stru

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撰写| 美莱德医学中心

校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Alice