上海
【导读】PD - 1阻断免疫检查点抑制剂（ICIs）对含有大量细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）的高免疫原性“热”肿瘤有效，但对免疫原性差的“冷”肿瘤无效。
近日，美国罗斯威尔公园综合癌症中心研究人员在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Synergy between TLR3-ligand and IFN-α in the transient sensitization of “Cold” tumors to PD-1 blockade and the induction of systemic immunity”，本研究中，研究人员报告称，局部或全身应用 CKM，但不是单独使用其中任何一种药物，均能诱导肿瘤内 CTL 吸引剂的产生，并使对 PD-1 阻断具有抗性的 MC38 和 CT26 肿瘤对 PD-1 阻断敏感。CKM/αPD-1 组合促进肿瘤内 BATF3 阳性 cDC1 和 CTL 的流入，抑制肿瘤生长并延长生存期，在 20%至 100%的动物中诱导治愈，具体取决于肿瘤模型和阶段以及给药途径（局部或全身）。接受 CKM/αPD-1 治疗的小鼠会形成局部和全身肿瘤特异性 CTL 反应，并对肿瘤再挑战产生抗性。CKM 的有效性需要在 PD-1 阻断时或直接在 PD-1 阻断前应用，αPD-1 给药延迟 24 小时就会显著降低其效果。综上，本研究表明肿瘤内细胞毒性 T 淋巴细胞的积累，而非肿瘤的免疫原性，是限制免疫检查点抑制剂治疗效果的关键因素。这些数据表明肿瘤微环境重编程策略具有广泛的治疗潜力。
https://jitc.bmj.com/content/13/9/e012307-26
研究背景
01
免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断肿瘤组织内 T 细胞表达的检查点分子（如程序性死亡受体 1（PD-1））与其配体程序性死亡配体 1（PD-L1）和程序性死亡配体 2（PD-L2）的相互作用，已成为许多晚期癌症的标准治疗方法，并显著延长了包括转移性、微卫星不稳定性高/错配修复缺陷型结直肠癌（CRC）在内的先前难以治疗的恶性肿瘤患者的生存期。由于 ICIs 能够重新激活免疫系统，特异性地摧毁癌细胞并促进长期免疫记忆，应答者往往能实现持久的肿瘤控制。然而，目前 ICIs 的治疗效益受限于应答率不足 25%。最近的一项研究表明，人工增加 TMB 并不足以增强小鼠肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICI）的反应性，这表明 TIL 含量和 PD-1 敏感性可能至少部分独立于 TMB 而受到调节。然而，最近一项关于个性化信使 RNA（mRNA）疫苗的研究表明，多表位疫苗接种具有显著增强新辅助 PD-1 阻断预防癌症复发的临床效果的能力，这为联合治疗策略带来了希望。
CKM+αPD-1 诱导持久的全身性肿瘤特异性细胞毒性 T 淋巴细胞反应
02
为了探究 CKM+αPD-1 疗法的长期持久免疫效应，研究人员接下来对接受 CKM+αPD-1 治疗后肿瘤完全消退的治愈小鼠进行了再次挑战。接受 CKM/αPD-1 治疗的小鼠在接种两倍于初始数量的 MC38 细胞时完全对肿瘤再次挑战产生了抗性，这表明除了局部吸引细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）外，CKM 可能还有助于诱导肿瘤特异性全身免疫。
对接受 CKM/αPD-1 治疗的小鼠的脾细胞和淋巴结进行分析表明，其脾脏和淋巴结中特异性识别 MC38 细胞的肿瘤特异性 CD8+T 细胞数量显著增加，而对无关的（4T1）癌细胞则无反应或仅有微弱反应。有趣的是，约 67%的应答小鼠比例与观察到的早期 MC38 肿瘤序贯使用 CKM+αPD-1 治疗后长期应答的情况相符。肿瘤消退幅度最大的小鼠 IFN-γ 的产生量也最高。此外，接受 CKM+αPD-1 治疗后长期存活（超过 90 天）且肿瘤消退的小鼠的 CD8+脾细胞表现出对 MC38 抗原特异性的 IFN-γ 产生。综上所述，这些发现表明 CKM+αPD-1 疗法能够诱导治疗后迅速发生且持久的有利免疫变化。
用 CKM+αPD-1 治疗的小鼠产生了肿瘤特异性全身免疫反应
结论
03
总之，目前的研究表明，同时或连续应用 CKM/αPD-1 可以从其最佳的治疗协同作用中获益，并指出细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）及其两种趋化因子受体 CXCR3 和CCR5 在这种组合的治疗作用机制中起关键作用。同时，数据表明这种组合对 BATF3+ cDC1s 存在意外的依赖性，这为未来的临床试验提供了一个新的生物标志物，并为增强基于 CKM 的治疗的疗效提供了额外的靶点。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/13/9/e012307-26
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