清华大学唐叶峰课题组CCS Chem.：基于对称性导向策略实现多环芳基四氢萘型木脂素的对映选择性合成

近日，清华大学唐叶峰教授课题组基于对称性导向的合成策略，以手性磷酸催化的光照不对称[2+2]环加成反应和环张力驱动的氧化扩环反应为关键步骤，成功实现了多环芳基四氢萘型木脂素三环核心骨架的高效构建，并通过后期仿生环化及局部去对称化反应，实现了多个芳基四氢萘型木脂素类天然产物的高效对映选择性全合成。

背景介绍：

木脂素（Lignans）是一类由两个或多个苯丙素单元通过不同方式连接而成的天然产物。根据连接方式的差异，木脂素可分为多种结构亚型，其中最常见的是芳基四氢萘型木脂素（Aryltetralin lignans），其特征是具备C8–C8′和C2–C7′键连接模式。芳基四氢萘型木脂素及其衍生物具有广泛的生物活性，一直被视作新药发现和先导化合物开发的重要来源。例如，鬼臼毒素（Podophyllotoxin）在临床上用作抗人乳头瘤病毒（HPV）药物，而依托泊苷（Etoposide）作为拓扑异构酶Ⅱ抑制剂被广泛应用于癌症治疗。

近年来，研究人员陆续发现了一系列结构更为复杂的多环芳基四氢萘型木脂素，代表性分子包括Ovafolinins A、B、D，Lirionol 和 Gaultheroside G（图一）。这类分子不仅具有典型的芳基四氢萘核心骨架，还在侧链与母核之间形成新的C–O或C–C键，从而构建出高度拥挤的多环体系。由于其显著的结构复杂性与合成挑战性，该类木脂素已成为合成化学领域的热点研究目标。

图一、代表性多环芳基四氢萘木脂素

本文亮点：

在深入分析多环芳基四氢萘型木脂素的结构特征与生源合成途径的基础上，唐叶峰课题组巧妙利用分子中隐含的对称性元素，提出了“将非对称目标分子追溯至对称前体”（Symmetrizing the Unsymmetrical）的创新合成策略（图二）。该策略首先通过光诱导[2+2]环加成反应实现苯丙素单元的同二聚化，得到具有对称性的二芳基环丁烷中间体17；继而利用环张力驱动的氧化扩环反应，实现两个芳基单元的去对称化，从而构建芳基四氢萘型木脂素的三环核心骨架18。在此基础上，通过氧化去芳香化/分子内环化反应，将侧链芳基转化为双烯酮结构13；该中间体进一步通过C–C或C–O键参与的双烯酮-苯酚重排反应（dienone-phenol rearrangement）实现局部去对称化（local desymmetrization），最终分别得到形式上为异二聚体和同二聚体的两种多环芳基四氢萘型木脂素。

图二、多环芳基四氢萘型木脂素的合成策略

为验证上述设计思路的可行性，研究团队首先合成了一系列内消旋的二芳基环丁烷衍生物，并系统研究了关键的氧化扩环反应（表一）。实验结果表明，在高价碘试剂 PIFA 作用下，目标氧化扩环反应能够顺利发生。值得一提的是，无论是同二聚体还是异二聚体底物，该反应均表现出优异的化学选择性，主要生成单一异构体产物。对于异二聚体，其化学选择性与两个芳环（Ar¹ 和 Ar²）的电性密切相关，在某些实例中甚至出现选择性反转的现象。

表一、氧化扩环反应研究

在此基础上，研究团队采用手性磷酸催化的不对称[2+2]环加成反应与氧化扩环反应作为关键步骤，高效构建了具有芳基四氢萘骨架的关键手性中间体 (-)-18a（图三）。随后，通过对该中间体进行氧化态调整、选择性氧化环化及骨架重排等转化，分别完成了天然产物 ovafolinins A、B 和 D 的全合成。此外，从中间体 (-)-18a出发，通过关键的傅克酰基化反应及后续氧化修饰，也成功合成了天然产物 lirionol。

图三、多环芳基四氢萘型木脂素的全合成

值得注意的是，在合成 ovafolinins 系列分子的过程中，研究团队观察到预期的C–C键参与的双烯酮-苯酚重排反应顺利进行，但未检测到对应于 gaultheroside G 的C–O键重排产物。由此推测，gaultheroside G 的糖苷部分可能实为C–C重排产物 ovafolinin B，而非原始分离文献所提出的结构。最终，通过全合成验证，研究团队证实 gaultheroside G 糖苷部分的连接方式与原始报道结构（8）不同，且其绝对构型相反，据此提出了该分子的正确化学结构（8′′）（图四）。

图四、Gaultheroside G的结构修正

总结与展望：

综上所述，唐叶峰课题组发展了一种新颖的“对称性导向”合成策略，成功实现了 ovafolinins A、B、D、lirionol 及 gaultheroside G 等多个具有复杂结构的芳基四氢萘型木脂素的对映选择性全合成。该策略通过催化不对称[2+2]环加成与氧化扩环反应高效构建手性核心骨架，并借助后期仿生转化与局部去对称化的双烯酮-苯酚重排反应，实现了从共同中间体向不同结构天然产物的精准合成。该研究不仅为复杂多环木脂素提供了通用合成路线，也彰显了仿生策略与理性设计的合成方法相结合在天然产物合成研究中的强大威力。

该工作由唐叶峰课题组独立完成，唐叶峰教授为通讯作者，博士研究生陈燚为第一作者。在读博士生云桢宇、已毕业本科生王佳及德国亚琛工业大学硕士交换生 Truc Quynh Nguyen 也作出了重要贡献。研究获得国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北京生物结构前沿研究中心及亚琛工业大学-清华大学青年研究员奖学金资助。

文章详情：

Enantioselective Total Synthesis of Polycyclic Aryltetralin Lignans Enabled by Symmetrizing the Unsymmetrical

Yi Chen, Zhenyu Yun, Truc Quynh Nguyen, Jia Wang and Yefeng Tang*

Cite this by DOI:10.31635/ccschem.025.202505994

文章详情：https://doi.org/10.31635/ccschem.025.202505994

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