CAR-T用于治疗淋巴瘤：探讨肿瘤负荷影响

本文导读

嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法是治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤（如弥漫大 B 细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤）的重要手段，但30%~ 60%患者治疗后仍会复发。基线肿瘤负荷（简单说就是治疗前体内肿瘤的多少，分为“高负荷”：大病灶或多病灶；“低负荷”：微小病灶或仅血液中微量残留, 是影响治疗安全性、疗效的关键因素，也决定着治疗方案的选择。

肿瘤负荷与安全性有没有关系？

肿瘤负荷与CAR-T治疗的毒副作用风险密切相关，但并非肿瘤越多副作用一定越重，关系比较复杂。

1. 细胞因子释放综合征（CRS）：最常见的急性副作用

CRS类似“免疫过度反应”，表现为发热、乏力，严重时可出现呼吸困难、器官损伤。

·有研究发现，3例高负荷患者仅出现轻微CRS，而1例低负荷患者却发生了严重CRS，还合并了血细胞异常破坏的并发症，这说明副作用轻重还与肿瘤本身特性、CAR-T细胞活性及患者自身免疫反应有关。

·但大样本研究证实，高负荷患者（如肿瘤标志物LDH升高、多处器官有肿瘤）发生严重CRS的风险整体更高。因为肿瘤多会激活更多CAR-T细胞，释放大量炎症因子，引发“连锁反应”；且高负荷患者体内抑制免疫的细胞更多，会加剧免疫紊乱，放大副作用。

2. 神经毒性与器官损伤

·神经毒性：高负荷患者（尤其是肿瘤侵犯中枢神经系统或纵隔大病灶）更易出现头痛、意识模糊等神经症状，发生率可达 32%~47%，远高于低负荷患者的 15%~24%。这是因为肿瘤释放的炎症因子会破坏血脑屏障，让CAR-T细胞进入大脑引发反应。

·器官损伤：高负荷患者更易出现肝酶升高、心肌损伤等，部分患者因肿瘤进展叠加炎症反应，最终发生多器官衰竭。

肿瘤负荷与疗效有没有关系？

肿瘤负荷直接决定 CAR-T 疗效：肿瘤越少，治疗效果越好，活得越久。

1. 疗效差异很显著

· 应答率：伯基特淋巴瘤研究中，3 例低负荷患者均有疗效（1 例肿瘤完全消失、2 例明显缩小），而 3 例高负荷患者均无效（1 例肿瘤不变、2 例进展）；弥漫大 B 细胞淋巴瘤中，高负荷患者治疗有效率仅 46%~52%，低负荷患者可达 77%~82%。

·生存期：低负荷患者中，1 例肿瘤完全消失者后续移植后缓解超 37 个月，1 例肿瘤缩小者经后续治疗后缓解超 22 个月；而高负荷患者中位生存期仅 1~4.5 个月。

2. 为啥肿瘤多疗效差？

·肿瘤微环境 “帮倒忙”：高负荷肿瘤会催生大量抑制免疫的细胞（如调节性 T 细胞），它们分泌的物质会阻止 CAR-T 细胞活化、增殖；还会让 CAR-T 细胞 “耗竭”，失去杀伤能力。

· CAR-T 细胞 “打不动”：高负荷患者体内 CAR-T 细胞扩增能力差，比如有效患者的 CAR-T 细胞数量峰值是无效患者的 5~8 倍。因为肿瘤太多，CAR-T 细胞与肿瘤细胞比例失衡，且肿瘤周围缺氧、营养不足，限制了 CAR-T 细胞 “繁殖”。

· 肿瘤易 “逃遁”：大肿瘤基因组更不稳定，容易发生基因改变，比如丢失 CAR-T细胞识别的靶点（如 CD19），导致 CAR-T 细胞“认不出”肿瘤，治疗失败。

基于肿瘤负荷的治疗策略

目前临床已根据肿瘤负荷制定分层方案，主要包括治疗前准备、治疗中选择、复发后处理三个环节。

1

治疗前：先评估，再 “减负”

·分层筛选：低负荷患者（身体状态好、无大病灶、肿瘤标志物正常）优先做 CAR-T；高负荷患者需先查器官功能、控制感染，排除严重问题后再治疗。

· 桥接治疗：CAR-T 细胞制备需要时间，低负荷患者用温和方案（如单药靶向治疗）控制肿瘤；高负荷患者用放疗 + 靶向药快速缩小肿瘤，且不影响后续 CAR-T 效果，避免用强化疗损伤免疫细胞。

·淋巴耗竭：治疗前用药物（如环磷酰胺 + 氟达拉滨）清除体内干扰 CAR-T 的细胞，高负荷患者可加药强化效果，提升 CAR-T 扩增能力。

2

治疗中：选对 CAR-T，合理联合用药

·CAR-T 选择：低负荷患者选 “持久型” CAR-T（含 4-1BB 结构），维持长期疗效；高负荷患者选 “快速扩增型” CAR-T（含 CD28 结构）或双靶点 CAR-T（同时识别 CD19 和 CD22），避免肿瘤逃遁。

·联合治疗：高负荷患者可加用免疫调节剂（如来那度胺），增强 CAR-T 活性；同时用药物（如托珠单抗）预防严重 CRS。

3

复发后：按负荷选补救方案

·低负荷复发（仅微量残留）：二次输 CAR-T 或用免疫调节剂维持；

·高负荷复发（肿瘤多或靶点丢失）：换双靶点 CAR-T 或做造血干细胞移植。

治疗策略优化建议

1. 精准评估肿瘤负荷

用 “影像 + 血液 + 分子检测” 多维度判断：PET-CT 看病灶大小（≥10cm 算高负荷），血液查 LDH、铁蛋白等指标，分子检测查微量残留肿瘤，每 2 周复查调整方案。

2. 分层“减负”更精准

·极低负荷（仅微量残留）：直接做淋巴耗竭+ CAR-T，不用额外治疗；

·中负荷（小病灶、指标正常）：用温和免疫治疗控制；

·高负荷（大病灶、指标高）：放疗 + 靶向药快速缩小肿瘤，保护免疫细胞。

3. 个性化制定治疗细节

·淋巴耗竭：低负荷用标准方案，高负荷加药，超高负荷（多器官受累）分阶段用药，避免肿瘤溶解；

·CAR-T选择：低负荷选 “持久型”+ 维持治疗，高负荷选 “快速型” 双靶点 + 预防副作用药物；

·动态监测：治疗后每周查 CAR-T 数量和微量残留肿瘤，一旦指标异常，尽早桥接移植。

结论

基线肿瘤负荷是淋巴瘤CAR-T治疗的 “核心指挥棒”：肿瘤少则副作用风险可控、疗效好，肿瘤多则易出现严重副作用、疗效差。现有分层策略已能改善预后，但通过精准评估负荷、个性化 “减负”、适配治疗方案等优化措施，能进一步提升高负荷患者的疗效与安全性。未来需更多研究验证新方案，最终实现 “量体裁衣” 的精准治疗。

参考文献：

[1] Zhou X, Ge T, Li T, et al. CAR19/22 T cell therapy in adult refractory Burkitt’s lymphoma[J]. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2021, 70(3): 769-779.

[2] Negishi S, Girsch JH, Siegler EL, et al. Treatment strategies for relapse after CAR T-cell therapy in B cell lymphoma[J]. Frontiers in Pediatrics, 2024, 11: 1305657.

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