优化治疗性抗体生产中的色谱技术

随着治疗性抗体的不断发展，生物制药行业正逐步摒弃 “一刀切” 的色谱技术方案。目前，包括抗体片段、多特异性抗体在内的非传统单克隆抗体（mAbs）在临床及商业化阶段的占比日益提升，这使得生产企业在纯化环节面临新的挑战。

“如今治疗性抗体领域的产品正朝着多样化方向发展，” Cytiva 公司工艺建模负责人尼古拉斯・荣格内柳斯（Niklas Jungnelius）在波士顿举行的国际生物工艺大会（BioProcess International Conference）上发言时表示，“与标准蛋白 A 树脂所能提供的亲和力相比，这些新型分子往往需要其他类型或额外的亲和力，因此催生了对多样化单克隆抗体温和性树脂工具库的需求。” 即便对于传统单克隆抗体，也可能需要根据生产工艺条件（如 pH 敏感性）进行调整。

向优化色谱解决方案的转变，不仅反映了抗体分子形式的复杂性，也体现了行业日益增多的目标诉求，包括降低生产成本与提高可持续性。荣格内柳斯指出：“这促使行业需要更高效、或者说更强化的单克隆抗体生产工艺，而色谱树脂正是围绕经济性、生产效率和环境影响这三大目标进行优化的。”

捕获工艺优化中的关键考量因素

在选择捕获工艺时，生产企业必须平衡多个特性。荣格内柳斯表示：“树脂选择的一大挑战在于，目前存在多种不同的强化技术，每种技术为实现最佳工艺性能，对树脂都会提出不同要求。” 树脂的特性（如吸附容量、流动性能和耐用性）对工艺结果起着决定性作用。

例如，与灌注式生物反应器联用的连续色谱技术，通常需要高耐用性的树脂，这类树脂需能够承受频繁的清洗操作和多次循环使用。相比之下，高滴度流加培养工艺则最适合那些在吸附容量和流动性能之间达到良好平衡的树脂。

工艺建模也已成为指导决策的有力工具。荣格内柳斯建议：“务必在各种适用规模下对工艺进行建模分析。” 他指出，小直径色谱柱与大直径色谱柱在流速限制等参数上可能存在显著差异。

抗体分子形式的多样化也带来了新的纯化难题。以多特异性抗体为例，这类抗体更易发生聚集，且可能含有难以去除的错配链。荣格内柳斯指出：“错配分子的特性往往与目标产物极为相似，因此难以分离。” 解决这类问题的方案包括利用亲和力差异，或采用高分辨率精制技术。

提升纯度、收率与生产效率的策略

对于标准单克隆抗体，采用蛋白 A 捕获技术并结合优化的洗涤步骤，通常可确保足够的纯度。收率的提升通常通过微调洗脱 pH 值和上样量来实现，而生产效率的提高则可通过渐进式策略与先进策略共同达成。

荣格内柳斯解释道：“一些简单却高效的改进措施，如使用具有良好流动性能的高容量树脂，或采用更优化的操作方案，都能带来显著效益。” 快速循环色谱技术（通过缩短保留时间减少树脂消耗）是另一种颇具前景的方法。而周期性逆流色谱（PCC）等更复杂的解决方案，则有助于最大限度提高树脂利用率。

对于结构更复杂的抗体分子形式，要同时实现高纯度和高收率，采用多类型亲和树脂的工具库往往至关重要。这些方法也可通过工艺优化和先进色谱技术进一步强化。

不过，荣格内柳斯强调了一项核心原则：“在任何旨在改进工艺的策略中，都必须确保工艺的稳健性和可扩展性，以避免高昂的偏差成本和产能限制。”

随着抗体疗法的不断发展，支持其生产的纯化策略也必须随之进步。脱离 “一刀切” 的色谱技术方案，不仅反映了现代抗体研发管线的科学多样性，也体现了行业在成本效益、可持续性和质量方面的坚定承诺。归根结底，未来的发展方向在于定制化、可扩展的解决方案 —— 即通过适应性强的树脂工具库，实现对单一工艺及平台化工艺的全面优化。

原文来源： https://www.genengnews.com/topics/bioprocessing/optimizing-chromatography-for-therapeutic-antibody-processing/